Применение блокаторов Н2-рецепторов гистамина в гастроэнтерологии

Печать
PDF

К.м.н. А.В. Охлобыстин
ММА имени И.М. Сеченова

Блокаторы Н2–рецепторов гистамина до сих пор являются одними из наиболее распространенных лекарственных препаратов, которые используются при лечении язвенной болезни. Это связано прежде всего с их выраженными антисекреторными свойствами, но кроме того, Н2–блокаторы подавляют базальную и стимулированную выработку пепсина, увеличивают продукцию желудочной слизи, повышают синтез простагландинов в слизистой желудка, увеличивают секрецию бикарбонатов, улучшают микроциркуляцию в слизистой оболочке, нормализуют моторную функцию желудка и двенадцатиперстной кишки. Обнаружено также положительное влияние Н2–блокаторов на нормализацию ультраструктурных показателей желудочного эпителия [1].

Первые препараты данного класса были синтезированы в 1972 г., однако они имели большое количество побочных эффектов, в частности, токсическое влияние на костный мозг [8]. В то же время циметидин первый препарат, вошедший в широкую клиническую практику, также обладает серьезными побочными действиями. Так, введение этого препарата стимулирует секрецию пролактина, что может вызывать появление гинекомастии; наблюдается снижение уровня инсулина в плазме крови, что вызывает появление сниженной толерантности к глюкозе на фоне приема циметидина [8]. Циметидин блокирует также периферические рецепторы мужских половых гормонов [3], он может вызвать повышение тестостерона в крови, оказывать гепатотоксическое действие (снижение кровотока в печени, повышение уровня трансаминаз), блокирование системы цитохрома Р450, повышение уровня креатинина в крови, поражение центральной нервной системы, гематологические изменения, кардиотоксические эффекты, иммуносупрессивное действие [7].

Изменение внутрижелудочного рН у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки после однократного приема 200 мг циметидина внутрь исследовал В. Матов [4]. Начало ответа рН наблюдалось в среднем через 45 минут после приема таблетки циметидина, эффект достигал максимума через 135 минут и продолжался в течение 3,5 часов. Во время действия препарата в теле желудка рН поддерживался на уровне выше 3,0 ед (т.е. на слабокислом уровне, необходимом для заживления язв желудка и двенадцатиперстной кишки), в антральном отделе выше 5,0 ед в течение 2 ч 45 мин. Эффективность циметидина в значительной степени зависит от исходного уровня кислотности: активность препарата была значительно более высокой у больных с нормацидностью (8 человек) и компенсированной гиперацидностью (11 человек) по сравнению с пациентами, у которых наблюдалась декомпенсированная гиперацидность (11 человек). При декомпенсированной гиперацидности внутрижелудочный рН превышал 3,0 ед в теле желудка лишь в течение 0,5 ч, а 5,0 ед в антральном отделе в течение 1 ч. У остальных пациентов удавалось поддерживать рН в желудке на этих уровнях в течение 3,5 часов. В другом исследовании прием 1 таблетки (200 мг) циметидина вызывал повышение внутрижелудочного рН у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки уже через 30 минут с достижением максимального значения 8,26ア0,77 ед через 90 минут. Уровень рН сохранялся на щелочных значениях в течение 2,5 часов [9].

На фоне приема циметидина в дозе 8001000 мг в сутки рубцевание язв двенадцатиперстной кишки через 4 недели наблюдалось у 78% больных [2]. Применение циметидина у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки вызывает рубцевание язв через 3 недели у 58,8% пациентов, средние сроки рубцевания составляют при этом 27,3ア3,4 дня [8].

Низатидин при однократном приеме в дозе 300 мг на ночь вызывал достоверное повышение среднего рН тела желудка у больных с дуоденальными язвами как за ночной период, так и за полные сутки по сравнению с записью до лечения [23].

На выраженность эффекта Н2блокаторов оказывают влияние время их приема и зависимость от приема пищи. При относительно раннем приеме низатидина и раннем ужине (18.00) достигался достоверно более высокий уровень рН за 21 час (2,50 ед) по сравнению с ранним приемом препарата и поздним ужином (21.00) [14].

Прием ранитидина по 150 мг 2 раза в сутки способствует восстановлению спонтанного ночного защелачивания желудка у больных язвенной болезнью [12]. Прием Н2блокаторов в дозах, превышающих средние (напр., по 300 мг ранитидина 2 раза в сутки), позволяет добиться антисекреторного эффекта, сопоставимого с таковым омепразола [15], что подтверждает положение о взаимосвязи между выраженностью антисекреторного и противоязвенного эффектов. Было показано, что у курящих больных Н2блокаторы менее эффективно подавляют секрецию соляной кислоты [31].

Средние сроки исчезновения болей в животе при приеме 300 мг ранитидина в сутки составляют 2,6ア0,5 дня. Прием 300 мг ранитидина в сутки, по данным разных авторов, обеспечивает рубцевание язв двенадцатиперстной кишки у 4660% больных через 2 недели лечения и у 7489% через 4 недели [18,19].

Фамотидин (Квамател) относится к 3му поколению блокаторов Н2рецепторов гистамина. Этот препарат может использоваться у больных с почечной недостаточностью (в более низких дозах в соответствии со степенью снижения клиренса креатинина). Известно, что фамотидин превосходит по своей активности ранитидин, роксатидин и циметидин. Доза фамотидина, равная 5 мг, эквивалентна 300 мг циметидина. Эффект циметидина, ранитидина и фамотидина наступает примерно в одинаковые сроки после приема, однако продолжительность действия фамотидина значительно больше в 2 раза по сравнению с циметидином [10]. После внутривенного ведения 20 мг фамотидина период полужизни препарата составляет 3,8 ч [17]. Широкое применение, которое находит фамотидин в современной клинической практике, связано с тем, что этот препарат имеет очень небольшое количество побочных эффектов. Фамотидин на оказывает гепатотоксического действия, не блокирует систему цитохрома Р450, не повышает уровень креатинина в плазме, не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает нервнопсихических нарушений. При ежедневном приеме 40 мг фамотидина в течение 4х недель не происходит изменения уровней пролактина, тестостерона, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. После перорального приема 40 мг фамотидина или внутривенного введения 20 мг препарата не происходит изменения уровня артериального давления, частоты сердечных сокращений и картины ЭКГ. Прием фамотидина в дозе 40 мг дважды в сутки не нарушает процесс эвакуации из желудка и не влияет на функцию поджелудочной железы. Как свидетельствует H.G. Dammann [13], на основании данных о применении фамотидина в дозе 40 мг/сут у 10814 больных в Германии, вздутие живота возникает лишь в 1,17 % случаев, запоры в 0,20 %, поносы в 0,31 %, кожные реакции в 1,12 %.

У здоровых добровольцев однократный прием фамотидина в дозе от 5 до 20 мг вызывал снижение базального кислотообразования соответственно на 94 и 97% (J.L. Smith и соавт. [209] и R.W. McCallum и соавт. [1,6,7]). Продукция соляной кислоты после стимуляции пентагастрином снижалась соответственно на 4190%. Фамотидин в разовой дозе 10 и 20 мг оказывал достоверно более выраженное ингибирующее действие на выработку соляной кислоты в желудке по сравнению с циметидином в дозе 300 мг (р