Патофизиология климактерия и новые возможности заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе

Печать
PDF

Изменение демографической структуры общества во второй половине XX века привело к увеличению в популяции доли женщин старшей возрастной группы. В настоящее время развитые страны мира стоят перед серьезной социальной и медицинской проблемой – инверсией возрастной «пирамиды», что связано с увеличением продолжительности жизни. Если возраст в 75 лет принять за 100%, то продолжительность препубертатного периода составляет 16%, репродуктивного – 44%, пременопаузального – 7%, а постменопаузального – 33% (Нaney H., 1986). То есть более трети своей жизни женщина проводит в состоянии дефицита женских половых гормонов. По данным ВОЗ, в большинстве стран мира продолжительность жизни женщин после 50 лет колеблется от 27 до 32 лет. С каждым годом возрастает число женщин, вступающих в период менопаузы. В 1990 году 467 миллионов женщин находились в периоде постменопаузы. В ближайшие годы эта цифра возрастет и к 2030 году достигнет 1,2 млрд. Менопауза, не являясь собственно заболеванием, приводит к нарушению эндокринного равновесия в организме женщины, вызывая приливы, раздражительность, бессонницу, урогенитальные расстройства, а также повышение риска развития остеопороза и сердечно–сосудистых заболеваний. Все эти данные свидетельствуют о необходимости разработки целого ряда медицинских и социальных мер по защите здоровья, сохранению работоспособности и достойного качества жизни женщин в пери– и постменопаузальном периоде.

Климактерий (от греч. climacter – cтупень лестницы) – это физиологический период в жизни женщины, в течение которого на фоне возрастных изменений в организме доминируют инволюционные процессы в репродуктивной системе, характеризующиеся прекращением генеративной и менструальной функции. Климактерий – это ступень, это фаза в жизни женщины между репродуктивным периодом и старостью.

В 1980 году ВОЗ предложена классификация климактерического периода, в которой выделены две основные фазы:

1) пременопауза;

2) постменопауза, которые разделены менопаузой.

Пременопауза – это период от начала снижения функции яичников до наступления менопаузы. Эндокринологически этот период характеризуется снижением гормональной функции яичников, биологически – снижением фертильности. А клиническим отражением измененной функции яичников в пременопаузе являются менструальные циклы, которые могут иметь следующий характер: регулярные циклы, чередование регулярных циклов с задержками, задержки менструаций от недели до нескольких месяцев, чередование задержек менструаций с метроррагиями. Продолжительность пременопаузы варьирует от 2 лет до 10 лет.

Менопауза – это последняя самостоятельная менструация в жизни женщины. Возраст менопаузы устанавливается ретроспективно – через 12 месяцев отсутствия менструации. На возраст наступления менопаузы влияет иррадиация, голодание, аутоиммунные процессы, которые способствуют раннему наступлению менопаузы – около 40 лет. У курящих и злоупотребляющих алкоголем женщин возраст менопаузы наступает на 1–2 года раньше. И практически никакого влияния не имеют на возраст наступления менопаузы раса, география, число родов и абортов.

Постменопауза длится от менопаузы до почти полного прекращения функции яичников. Эта фаза предшествует наступлению старости. Различают раннюю – (3–5 лет) и позднюю постменопаузу.

В связи с появлением системных изменений, обусловленных угасанием функции яичников, важное практическое значение в жизненном цикле женщины приобретает выделение и перименопаузального периода.

Перименопауза – это период возрастного снижения функции яичников, в основном после 45 лет (верхняя граница репродуктивного периода), который объединяет пременопаузу и 2 года после последней самостоятельной менструации либо 1 год после менопаузы. Возраст перименопаузы колеблется между 45–55 годами.

В яичниках женщин репродуктивного возраста секретируются все три вида эстрогенных гормонов – 17–b-эстрадиол, эстрон и эстриол. Несмотря на определенное структурное сходство, степень выраженности их сродства к специфическим рецепторным белкам в органах–мишенях различна, также как и реализация центральных и периферических эффектов в организме женщины. Наибольшей биологической активностью в организме женщины обладает 17–b-эстрадиол. Снижение его секреции в яичниках начинается примерно за 5 лет до прекращения менструаций и вскоре после менопаузы достигает нулевых значений. Основным эстрогенным гормоном, циркулирующим в периферическом кровотоке в постменопаузе, является эстрон.

Окончание репродуктивного периода связано со значительным снижением и затем прекращением функции яичников. В результате женский организм в течение ряда лет функционирует в состоянии постоянно меняющегося эндокринного статуса, заканчивающегося переходом к новому гормональному гомеостазу, который резко отличается от такового в фертильном возрасте. Этот переход характеризуется дефицитом эстрогенов и прогестерона с относительным преобладанием андрогенов. Снижение уровня секреции эстрогенов и прогестерона в ткани яичников сопровождается повышением (по принципу обратной связи) синтеза гонадотропинов, а также снижается продукция кальцитонина, инсулина и др.

В организме происходят следующие патофизиологические процессы:

1. Развивается состояние, близкое к гипергонадотропной недостаточности яичников. Усиливающийся дефицит эстрадиола и прогестерона стимулирует повышенный биосинтез ФСГ и ЛГ. В течение первого года после менопаузы уровень содержания ФСГ в плазме периферической крови возрастает в 13 раз, ЛГ – приблизительно в 3 раза, и после дальнейшего повышения происходит постепенное снижение уровня гонадотропинов. Спустя 30 лет после менопаузы его содержание соответствует 40–50% от максимальных значений постменопаузального периода, но превышает уровень репродуктивного возраста. Заместительная гормональная терапия не влияет на высокий уровень гонадотропных гормонов, что связывают с прекращением продукции ингибина.

2. Прогрессирует дефицит эстрогенов. Как известно, эстрогены продуцируются не только в яичниках, но и в надпочечниках, в печени, в жировой ткани, а при беременности еще и в плаценте. Биосинтез эстрадиола и эстрона осуществляется путем ароматизации андрогенов (преимущественно андростендиона, но также и тестостерона) в яичниках и надпочечниках. Среди эстрогенов эстрадиол является более активным (в три раза) по сравнению с эстроном. В печени оба гормона могут превращаться в эстриол. В печени происходит также конъюгация эстрогенных гормонов за счет воздействия на них ферментов. В процессе конъюгации к гормонам присоединяются глюкуронидная и сульфатная группы, они становятся водорастворимыми, неспособными связываться с транспортными белками, легко выделяются с желчью (калом) и мочой.

Половые стероиды, включая эстрогены, являются достаточно мелкими молекулами, что облегчает их внедрение в клетки–мишени и связывание там (по правилу «ключ и замок») с соответствующими рецепторами – макромолекулярными белками, содержащимися в ядрах клеток. Эти рецепторы, помимо матки и молочных желёз, находятся также в клетках мозга, сердца и артерий, мочеполового тракта, костной ткани, кожи, слизистых оболочках ротовой полости, гортани, конъюнктивы и пр.

Несмотря на то, что эстрадиол является наиболее потенциальным эстрогеном, в организме он достаточно быстро метаболизируется в эстрон. Ограничение биосинтеза эстрадиола в перименопаузе и в постменопаузе одновременно с его конверсией в эстрон и продолжающимся внегонадным биосинтезом эстрона (5–20 мкг/сут) способствует преобладанию эстрона. Но в то же время при захвате эстрона клеткой он подвергается конверсии в эстрадиол, воздействуя на клетку в виде эстрадиола. А существенным местом биосинтеза эстрона является жировая ткань, поэтому у женщин с избыточным отложением жира уровень эстрогенов выше.

3. Снижение биосинтеза эстрогенов в яичниках не сопровождается одновременным уменьшением продукции андростендиона, сохраняется продукция андрогенов (андростендиона и тестостерона) в надпочечниках. Поэтому у женщин в периоде перименопаузы развивается относительная гиперандрогения.

4. Снижается концентрация кальцитонина – гормона пептидной структуры, вырабатываемого парафолликулярными клетками щитовидной железы, тормозящего резорбцию костной массы и высвобождение из нее кальция и фосфата. Биосинтез кальцитонина зависим от эстрогенов, дефицит которых приводит к быстро прогрессирующему остеопорозу.

5. Так как источником для биосинтеза половых гормонов является холестерол (холестерин), состоящий преимущественно из липопротеидов низкой плотности, то постепенно развивается его «невостребованность» в качестве гормонального субстрата со значительным повышением концентрации в сыворотке крови. Это способствует повреждению сосудистого эндотелия, развитию сердечно–сосудистых заболеваний.

Эндокринные критерии наступления климактерия:

1) увеличение уровня ФСГ (>20–30 мМЕ/л);

2) увеличение уровня ЛГ;

3) снижение уровня эстрадиола