Антихолинергические препараты при обструктивных заболеваниях легких

Печать
PDF

Сергей Николаевич Авдеев
НИИ пульмонологии МЗ РФ

Парасимпатическая нервная система играет важную роль в регуляции тонуса гладкой мускулатуры бронхов. В дыхательных путях человека парасимпатическая нервная система представлена ветвями n. vagus, идущими через ворота легких вдоль бронхиального дерева. Вагусный бронхомоторный тонус является наиболее значимым фактором, определяющим состояние гладких мышц дыхательных путей и их калибр. Различные внешние стимулы могут вызывать рефлекторное повышение активности парасимпатической нервной системы, приводя к бронхоконстрикции. Эндогенным нейротрансмиттером холинергических нервных окончаний является ацетилхолин (АцХ), действие которого опосредуется через никотиновые и мускариновые холинергические рецепторы (рисунок).

Никотиновые рецепторы локализованы в ганглионарных нейронах, и их активация происходит под воздействием АцХ, высвобождающегося из преганглионарных парасимпатических нервных волокон. Мускариновые рецепторы находятся преимущественно на эффекторных клетках, получающих иннервацию от постганглионарных парасимпатических нервов. Известно несколько подтипов мускариновых рецепторов, три из которых экспрессированы в легких человека [4]:

  • М1-рецепторы находятся в перибронхиальных ганглиях, их стимуляция облегчает передачу сигнала от пресинаптических к постсинаптическим волокнам;

  • М2-рецепторы локализованы на постганглионарных нервных волокнах;

  • М3-рецепторы представлены на клетках_эффекторах (гладкая мускулатура, секреторные клетки).

Через М1- и М3-рецепторы реализуется бронхоконстрикторный эффект парасимпатической нервной системы. Вагусные волокна прерываются в парасимпатических ганглиях стенки бронха, активируя никотиновые и М1-рецепторы. Короткие постганглионарные волокна высвобождают АцХ, который воздействует на М3-рецепторы гладких мышц дыхательных путей. Подслизистые железы также иннервируются парасимпатическими нейронами и имеют преимущественно М3-рецепторы. Активация М1- и М3-рецепторов ацетилхолином и его аналогами стимулирует секрецию трахеобронхиальных желез и вызывает бронхоконстрикцию. С другой стороны, М2-рецепторы являются ауторецепторами, и их активация по механизму обратной связи приводит к подавлению высвобождения АцХ из холинергических волокон, ограничивая бронхоконстрикторный эффект парасимпатической стимуляции. Существуют данные, что некоторые вирусные инфекции (парагрипп) и продукты секреции эозинофилов могут селективно повреждать М2-рецепторы и приводить к развитию бронхоспазма [22]. Исходя из представленных данных идеальный антихолинергический препарат (АХП) должен ингибировать только М1- и М3-рецепторы и не влиять на активность М2_рецепторов. Прототипом современных антагонистов мускариновых рецепторов является атропин, относящийся к третичным аммониевым основаниям. Атропин блокирует эффекты АцХ в центральной нервной системе, периферических ганглиях, гладких мышцах, кардиомиоцитах и железах. Он подавляет выработку секрета слизистыми носа, ротовой полости, глотки, бронхов, приводя к сухости слизистых респираторного тракта. Эффект подавления секретообразования особенно выражен при избыточной секреции, что служит основанием для использования атропина при подготовке к анестезии. Подавление секреции слизистых оболочек и мукоцилиарного транспорта – нежелательные побочные эффекты атропина у больных с заболеваниями дыхательных путей [21].

В настоящее время атропин и близкие ему соединения практически не используются в пульмонологии из-за выраженных побочных эффектов.

Основное значение придается АХП – четвертичным аммониевым соединениям, которые в отличие от атропина нерастворимы в липидах, не абсорбируются со слизистых дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта и не проникают через гематоэнцефалический барьер. Поэтому эти антимускариновые препараты не вызывают системных побочных эффектов, присущих атропину (тахикардия, приливы, задержка мочи, реакция зрачка).

В настоящее время в России используется единственный препарат из класса четвертичных аммониевых соединений – ипратропиума бромид (ИБ) – атровент. Достоинством препарата является его безопасный клинический профиль. Число побочных эффектов после использования двух стандартных доз фенотерола из дозированного ингалятора сравнимо с 30 (!)

стандартными дозами атровента [23]. Атровент может снижать объем мокроты, не оказывая влияния на ее вязкость. В отличие от симпатомиметиков атровент не вызывает гипоксемии и снижения уровня калия в крови.

Атровент обладает более длительным действием, чем симпатомиметики, его общая продолжительность действия составляет около 4–8 ч, начало действия – через 10 мин, а пик действия наступает через 1 ч. Однократная доза атровента при использовании дозированного ингалятора – от 0,04 мг (2 ингаляции) до 0,16 мг (8 ингаляций), при использовании небулайзера – 0,25–0,5 мг, частота дозирования – 3–4 раза в сутки [21].

Значительным достижением является создание нового антихолинергического препарата – тиотропиума бромида (ТБ) (в ряде западных стран препарат зарегистрирован под торговым названием Spiriva). ТБ, как и атровент, относится к четвертичным аммониевым соединениям и также лишен системных побочных эффектов; самой частой побочной реакцией при его приеме является сухость во рту [9]. Достоинством препарата является его селективность по отношению к М1- и М3-рецепторам и длительность действия. ТБ имеет примерно равную аффинность ко всем типам мускариновых рецепторов человека, однако он диссоциирует очень медленно от М1-рецепторов (t1/2 = 14,6 ч) и М3-рецепторов (t1/2 = 34,7 ч), но более быстро от М2-рецепторов (t1/2 = 3,6 ч) [16]. По сравнению с ИБ время диссоциации в несколько раз ниже. Такой уникальный тип кинетической селективности ТБ обеспечивает продолжительный бронхорасширяющий эффект препарата – более 24 ч после однократного назначения [15]. ТБ выпускается в виде сухой пудры и доставляется в дыхательные пути при помощи порошкового ингалятора HandiHaler, рекомендуемая доза – 18 мкг (1 ингаляция) 1 раз в сутки.

АХП при стабильном течении ХОБЛ

АХП являются препаратами первой линии при терапии хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [18]. Их назначение признано патогенетически обоснованным, так как практически единственным обратимым компонентом бронхоконстрикции при ХОБЛ является повышенный вагусный бронхомоторный тонус [4]. Мускариновые рецепторы в отличие от адренорецепторов преобладают в центральных дыхательных путях, и их число не меняется с возрастом. АХП не приводят к развитию гипоксемии и гипокалиемии, снижают потребление кислорода тканями и повышают физическую работоспособность больных ХОБЛ [23]. Показано, что атровент (доставленная доза 36 мкг) по эффекту уменьшения диспноэ во время физической нагрузки не уступает сальметеролу (доставленная доза 36 мкг), причем эти эффекты препаратов практически не различались через 1 и 6 ч после их приема [2]. В рандомизированном контролируемом исследовании была доказана способность небулизированного атровента улучшать качество сна у больных ХОБЛ, повышать показатели ночной оксиметрии и положительно менять структуру сна (удлинение REM_фазы сна) [33].

Несколько исследований продемонстрировали превосходство бронхолитического эффекта АХП над симпатомиметиками при ХОБЛ, однако последующие исследования показали, что при увеличении дозы бета2-агонистов достигается практически одинаковый эффект [27]. Известно, что АХП могут приводить к выраженному бронхорасширяющему действию у некоторых больных, не отвечающих на бета2-агонисты. Длительный прием атровента обеспечивает стабильный бронхолитический эффект.

При этом в отличие от симпатомиметиков не наблюдается развития тахифилаксии или down-регуляции рецепторов [40]. По данным мета-анализа 7 рандомизированных контролируемых исследований, сравнивавших клиническую эффективность ингаляций атровента и бета2-агонистов (альбутерола и метопротеренола) в течение 90 дней (1445 больных), атровент приводил к более значимому повышению базальных показателей объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) [40]. Кроме того, у больных, принимавших атровент, бронхолитический ответ был даже более выражен к 90-му дню по сравнению с первым днем исследования, в то время как у больных, принимавших бета2-агонисты, прирост ОФВ1 и ФЖЕЛ после ингаляции препаратов значительно уменьшился. В другом рандомизированном контролируемом 3-месячном исследовании, включавшем 223 больных ХОБЛ, было показано, что небулизированный атровент (0,5 мг) по сравнению с сальбутамолом (2,5 мг) приводит к большему улучшению качества жизни и симптомов заболевания [11].

Существуют данные, что комбинация бета2-агонистов и АХП более эффективна, чем каждый из них в отдельности. Преимуществами комбинированной терапии являются:

  • влияние препаратов на различные отделы бронхов (АХП – преимущественно на проксимальные, бета2-агонисты – на дистальные);

  • аддитивное действие препаратов (различные механизмы влияния на тонус бронхов);

  • различная продолжительность действия (более быстрое начало у бета2-агонистов, более пролонгированное действие – у АХП);

  • меньшее число побочных эффектов (меньшая доза каждого из препаратов по сравнению с дозами препарата при монотерапии для достижения того же эффекта).

Устойчивую комбинацию ИБ и фенотерола гидробромида представляет собой препарат беродуал, использование которого возможно как при помощи дозированного ингалятора (1 доза содержит 0,02 мг ИБ и 0,05 мг фенотерола гидробромида), так и при помощи небулайзера (1 мл раствора содержит 0,25 мг ИБ и 0,5 мг фенотерола гидробромида). Сочетание бета2-агониста, оказывающего быстрое действие через 5–15 мин, и холинолитика ИБ с максимальным эффектом через 30–60 мин позволяет получить быстрый и пролонгированный эффект, превышающий действие монокомпонентных препаратов.

Во время монотерапии сальбутамолом частота обострений ХОБЛ (18%) и число дней обострений (770 человеко-дней) были достоверно больше, чем при монотерапии атровентом (12% и 504 человеко-дня) или при комбинированной терапии беродуалом (12% и 554 человеко-дня). Кроме того, общие расходы на лечение оказались значительно меньше у больных, принимавших атровент (156 долларов) или комбинированную терапию (197 долларов), по сравнению с больными, использовавшими сальбутамол (269 долларов). Таким образом, атровент и его комбинации обладают высоким соотношением стоимость–эффективность.

К настоящему времени проведен ряд сравнительных исследований нового АХП пролонгированного действия ТБ с плацебо, сальметеролом и атровентом. При сравнении с сальметеролом ТБ показал преимущество по влиянию на функциональные показатели, диспноэ, качество жизни и число обострений у больных ХОБЛ [5, 7]. ТБ также оказался более эффективным препаратом по способности снижать число обострений ХОБЛ в сравнении с атровентом [38]. Механизм снижения числа обострений ХОБЛ при приеме ТБ пока неясен. Обычно такой эффект связан с противовоспалительными свойствами препаратов, возможно также, что данный механизм связан с действием ТБ на секрецию и клиренс мокроты.

АХП при обострении ХОБЛ

При обострении ХОБЛ возможно использование в качестве бронхолитиков препаратов двух классов: АХП или бета2-агонистов. Традиционно в данной ситуации применяются небулайзеры, так как они обеспечивают надежную доставку препарата в дыхательные пути, не требуя при этом четкой координации вдоха больного с высвобождением лекарственного препарата. В рандомизированных контролируемых исследованиях у больных с обострением ХОБЛ не было показано преимуществ ингаляционного атровента по сравнению с сальбутамолом или фенотеролом [3, 27, 39].

Лишь в исследовании [28] было отмечено небольшое преимущество атровента перед бета2-агонистом метопротеренолом: через 30 мин после ингалции показатель РаО2 повысился у больных группы атровента и снизился у пациентов в группе бета2-агониста, однако данное различие нивелировалось к 90_й минуте терапии. Таким образом, в качестве терапии первого ряда при обострении ХОБЛ возможен выбор атровента либо бета2-агониста.

Преимущество комбинированной терапии при обострении ХОБЛ, в отличие от обострения бронхиальной астмы (БА) или стабильного течения ХОБЛ, пока не доказано. Но имеется ряд работ, показавших превосходство комбинаций атровент/ бета2-агонист над монотерапией данными препаратами.

Комбинированное использование симпатомиметика и атровента при обострении ХОБЛ позволило сократить время пребывания больных в отделении неотложной помощи по сравнению с больными, которым назначали только бета2-агонист [42]. В работе [19] комбинация фенотерола и ИБ у пациентов с острой дыхательной недостаточностью на фоне обострения ХОБЛ оказалась значительно эффективнее по влиянию на показатели механики дыхания, чем каждый из препаратов в отдельности.

АХП при обострении БА

АХП не являются препаратами первой линии при терапии обострения БА, их эффективность при БА уступает симпатомиметикам [8], однако в ряде случаев использование их комбинации с .2_агонистами может быть эффективно у больных, рефрактерных к монотерапии бета2-агонистами. Предпосылкой использования АХП при обострении БА является повышение вагусного тонуса гладкой мускулатуры дыхательных путей, который не может быть разрешен при терапии симпатомиметиками. Безусловным показанием к назначению АХП является бронхоспазм, вызванный приемом бетаблокаторов и ингибиторов моноаминооксидазы [24].

Комбинированная терапия приводит к большему бронхорасширяющему эффекту по сравнению с монотерапией [37] и может значительно увеличить его длительность. Кроме того, использование атровента в течение 36 ч и более у больных с обострением БА позволяет ускорить восстановление функциональных показателей и сократить время пребывания больных в стационаре [6]. В большинстве проведенных исследований также было показано, что достоинством комбинированной терапии является безопасный клинический профиль.

Преимущества комбинированной терапии были недавно подтверждены данными двух независимых мета-анализов. В мета-анализе, проведенном на основании данных 10 рандомизированных контролируемых исследований (1377 больных с обострением БА), было показано, что комбинированная терапия по сравнению с монотерапией симпатомиметиками имела следующие преимущества: больший прирост ОФВ1 (7,3%, т.е. 100 мл), снижение риска госпитализации (относительный риск 0,73), более выраженный эффект был достигнут у больных с очень выраженной бронхиальной обструкцией [43].

В мета-анализе, основанном на данных 10 исследований (1483 больных с обострением БА), были получены сходные данные: комбинированная терапия также приводила к большему приросту ОФВ1 (10%) и снижению числа госпитализаций (относительный риск 0,62), при этом более выраженный эффект терапии наблюдался при тяжелой бронхиальной обструкции (ОФВ1< 35%) [41].

При обострении БА рекомендовано использование атровента при помощи небулайзера в дозе 0,5 мг [47]. Рекомендации о кратности применения атровента довольно разноречивы: чаще всего его назначают каждые 6 ч, возможно и более частое использование – первые 3 дозы по 0,5 мг каждые 30 мин, затем через 2–4 ч по необходимости [36].

АХП при стабильной БА

При стабильном течении БА антихолинергические препараты занимают более скромное место по сравнению с .2_агонистами. Применение АХП показано при ночных симптомах БА, при БА у людей пожилого возраста и при БА, индуцированной поллютантами и химическими ирритантами. Доказана протективная роль атровента против бронхоконстрикции, индуцированной такими субстанциями, как оксид серы, озон, дымы, сигаретный дым [21]. В одном из исследований было показано, что больные с эндогенной БА и длительным “стажем” заболевания могут лучше реагировать на АХП, чем пациенты с экзогенной БА [25]. Больные БА старше 40 лет могут лучше отвечать на атровент по сравнению с более молодыми пациентами [44].

Предпосылками для использования АХП при БА является повышение вагусного тонуса в ночное время. Значение циркадных изменений холинергического тонуса может быть подтверждено следующими наблюдениями. Назначение внутривенного атропина больным с ночной астмой обеспечивает значительное улучшение пиковой скорости выдоха (ПСВ) в 4 ч утра по сравнению с ПСВ в 16 ч [35]. Кроме того, в этом исследовании наблюдалась сильная корреляция между частотой пульса и ПСВ в 4 и 16 ч, что также говорит в пользу усиления ночного вагусного тонуса у больных БА.

В рандомизированном двойном слепом перекрестном контролируемом исследовании [10] было показано, что небулизированный атровент в дозе 1 мг достоверно улучшает ночные показатели ПСВ, хотя и не предотвращает ночные “провалы” ПСВ (снижение на 103 ± 23 л/мин после приема плацебо и снижение на 86 ± 17 л/мин после приема атровента, p > 0,2). Повидимому, повышение вагусного тонуса не является доминирующим фактором ночного ухудшения ПСВ.

Одним из недостатков ИБ является относительно короткая продолжительность действия – 4–8 ч. Возможно, использование новых препаратов, имеющих срок действия более 24 ч и обладающих селективным эффектом на М1_ и М3_рецепторы, таких как ТБ, позволит значительно оптимизировать терапию ночных приступов БА. Таким образом, свойства ИБ (атровента) и его комбинации с фенотеролом (беродуал) дают возможность применения этих препаратов у различных категорий больных как в стадии обострения, так и при стабильном течении болезни, обеспечивая надежный контроль при длительном систематическом применении, что дает возможность предупредить снижение функции легких и приводит к улучшению качества жизни больных.