инфекции и паразитывопросы инфекционные и паразитарные заболевания

инфекции и паразиты

/ / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /

Грипп и другие острые респираторные заболевания

Печать
PDF

Острые респираторные заболевания (ОРЗ) при полиэтиологической природе имеют сходство клинических проявлений. Различают ОРЗ, вызываемые вирусами, микоплазмами, хламидиями, бактериями, а также их ассоциациями (вирусно-вирусные, вирусно-бактериальные, вирусно-микоплазменные).

Значительное место принадлежит ОРЗ вирусной природы. Среди возбудителей острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) выделяют вирусы гриппа, парагриппа, респираторно-синцитиальный, аденовирусы, риновирусы, энтеровирусы. Все они РНК-содержащие, за исключением ДНК-содержащих аденовирусов. В связи с трудностью клинической дифференциальной диагностики болезней, вызываемых отдельными видами возбудителей, широко распространенным является обобщенный диагноз ОРЗ.

Эпидемиология, свойства, этиология
ОРЗ - самые распространенные заболевания в структуре не только инфекционных болезней, но и общей заболеваемости. Ежегодно в Украине только ОРВИ болеет 90% населения. Перенесенные ОРЗ могут способствовать формированию хронических патологических процессов не только в дыхательных путях, но и в других органах и системах. Наиболее виру- лентен вирус гриппа.
Вирус гриппа относится к группе пневмотропных вирусов, семейству Orthomyxoviridae (греч. "ортос" - правильный, "миксао" - слизь). Вирионы сфероидной формы, диаметром 80 - 100 нм. Антигенная характеристика внутреннего нуклеопротеида (S - антиген) положена в основу разделения вирусов гриппа на серотипы - А, В, С. Характерная особенность имеющего более стабильную антигенную структуру вируса гриппа А - значительная изменчивость поверхностных белков-гликопротеинов: Н (гемагглютинина) и N (нейраминидазы).
Вирус гриппа А подразделяется на субтипы в зависимости от сочетания указанных выше двух поверхностных антигенов. Обозначение вируса включает следующие сведения: место изоляции, номер изолята, год изоляции, разновидность Н и N. Например, А/Сингапур/1/57/Н2N2 обозначает: вирус А, выделенный в 1957 г. в Сингапуре, имеющий разновидность антигенов Н2 и N2. Каждые 1 - 3 года отмечаются эпидемические вспышки, вызванные различными серологическими вариантами вируса гриппа типа А. Каждые 10 - 30 лет возникают пандемии, обусловленные появлением новых сероваров вируса А. В связи с большой изменчивостью вируса гриппа типа А противоэпидемические мероприятия зачастую малоэффективны. Вирус гриппа В по уровню вирулентности, контагиозности в эпидемическом процессе уступает вирусу А. У этого вируса также существуют антигенные варианты, но их не так много.
Вирус гриппа С отличается от А и В не только по антигенным, но и по ряду других свойств. Он мало изменчив и вызывает лишь небольшие эпидемические вспышки. В составе вириона нейраминидаза не обнаруживается. Вирусы гриппа малоустойчивы во внешней среде. Они лучше переносят низкие температуры (устойчивы к замораживанию) и быстро погибают при нагревании, кипячении, высушивании и под влиянием дезинфицирующих средств. Отмечается высокая чувствительность к ультрафиолетовым лучам. Вирус поражает все возрастные группы населения, поскольку типоспецифический иммунитет отсутствует. По мере развития эпидемии, поражающей примерно 30% населения, создается иммунная прослойка, стимулирующая изменчивость биологических свойств возбудителя, переходящего в стадию резервации в организме отдельных людей. Наступает межэпидемический по гриппу период, который не означает освобождения населения от вируса. Он сохраняется в персистирующем состоянии и за счет малоактивной циркуляции лабораторное его выделение в этот период затруднено. И через 1-2 года начинается формирование следующей эпидемии гриппа.

Грипп - типичный антропоноз, несмотря на то, что появились многочисленные данные о гриппе у перистых птиц и их роли в эпидемическом процессе. Особую опасность представляют лица с легким и стертым течением гриппа. Вирусоносительство здоровых лиц отрицается. Механизм передачи инфекции - воздушно-капельный. Максимальная контагиозность отмечается в первые дни болезни, когда с капельками слизи (при кашле, чихании, разговоре) вирусы интенсивно выделяются во внешнюю среду на расстояние до 3 - 3,5 м. В инкубационном периоде заболевания рассеивание вирусов не интенсивное. Начиная с 7 - 9 дня болезни выделить вирус от больного бывает трудно, в редких случаях он может выделяться и дольше. Жизнеспособность и инфицирующие свойства возбудителя в жилых помещениях - 2 - 9 часов, в мокроте вирулентность сохраняется в течение 2 - 3 недель.
Не исключено заражение вирусом гриппа через предметы, инфицированные выделениями больного (посуда, полотенце и т.д.). Восприимчивость людей к гриппу, по-видимому, следует признавать абсолютной.

Патогенез
Вирус гриппа является эпителиотропным. Попадая в организм с вдыхаемым воздухом, с помощью нейраминидазы проникает в цилиндрический эпителий и реплицируется в эпителиальных клетках слизистой оболочки дыхательных путей. Пораженные вирусом гриппа клетки подвергаются некрозу и отторжению. Вирусемия является обязательной фазой патологического процесса. Возникшая уже в инкубационном периоде и продолжающаяся около двух недель она оказывает повреждающее (токсическое) воздействие на эндотелий сосудов (преимущественно зоны микроциркуляции) легких, сердца, нервной системы и других органов. Токсическое воздействие является сочетанным, так как оно оказывается как вирусом, так и продуктами распада клеток. Поражения нервной системы укладываются в нейротоксический синдром с отеком мозговой ткани и нарушением церебральной гемодинамики. Особенно серьезные изменения происходят в гипоталамической области, что ведет к расстройствам вегетативной нервной системы.
Вследствие массовой вирусемии и токсинемии может развиться инфекционно-токсический шок.
Гриппозная инфекция обусловливает иммунодефицитное состояние, что способствует присоединению вторичных бактериальных инфекций, нередко стафилококковой этиологии.
В патогенезе поражения трахеобронхиального дерева несомненную роль играет иммунный ответ организма, выработка интерлейкинов, фактора некроза опухоли, иммуноглобулинов, а также состояние лимфоидной ткани бронхов и трахеи. Особое значение придается активным формам кислорода, который генерируют нейтрофилы под воздействием вируса гриппа. Под действием окислителей повреждаются клеточные мембраны, что является важнейшим условием распространения вирусов от клетки к клетке, вплоть до генерализации инфекции.
В свою очередь, инфицированные вирусом клетки начинают вырабатывать и выделять интерферон, препятствующий распространению вирусов. Защите от вирусов способствуют также неспецифические термомобильные В-ингибиторы и секреторные антигены класса IgA. Параллельно с гибелью части эпителия происходит регенерация базальных клеток и частичное восстановление барьерной функции слизистой оболочки. В местной защитной реакции важная роль принадлежит интерферону, который обнаруживается в носовой слизи, крови, лёгочной ткани. Его синтез стимулирует повышение температуры тела и накопление недоокисленных метаболитов. В защите организма участвует лихорадка, воспалительная реакция, тканевые ингибиторы, рибонуклеаза.
С 9 - 10 дня болезни в крови и носовом секрете появляются антитела, относящиеся к IgA. Развивается также гуморальный иммунитет, обусловленный вирулицидными, вируснейтрализирующими IgG- и IgM-антителами. У лиц, перенесших грипп А, иммунитет сохраняется около 2 - 3 лет, грипп В - 3 - 5 лет, грипп С - пожизненно.

Клиника Грипп - острое заболевание с коротким инкубационным периодом (в среднем 1 - 2 дня), внезапным началом и циклическим течением, характеризующееся выраженным токсикозом и поражением верхних дыхательных путей и лёгких. Целесообразно делить грипп на неосложненный и осложнённый. Исходя из степени токсикоза и выраженности катарального синдрома, различают лёгкую, среднетяжелую и тяжёлую формы. Возможен молниеносный (фулминантный, гипертоксический) грипп. В клинике выделяют два синдрома, которые доминируют: интоксикационный и катаральный. Синдром интоксикации ведущий. В типичных случаях заболевание всегда начинается остро. Температура тела в течение нескольких часов нарастает от субфебрильной до выраженной гипертермии и сопровождается ознобом. Уровень ее отражает степень интоксикации, но полностью отождествлять эти понятия нельзя. При гриппе А лихорадка продолжается от 2 до 5 дней, при гриппе В - несколько дольше.
Головная боль - ведущий признак интоксикации и один из первых симптомов болезни. Возможно развитие светобоязни. При гриппе с тяжёлым течением сильная головная боль может сочетаться с бессонницей, галлюцинациями, сопровождаться многократной рвотой, нередко менингеальными симптомами. Слабость, разбитость, чувство недомогания, мышечные боли, боли в суставах - частые симптомы.
Катаральный синдром, являясь одним из двух ведущих, часто отступает на второй план. Продолжительность его около 7 - 10 суток, наиболее длительно сохраняется кашель. Слизистая оболочка носа сухая, гиперемирована, отечная. Слизистая задней стенки глотки и миндалин гиперемирована и суховата. Набухание носовых раковин затрудняет свободное дыхание через нос. На 2- 3 сутки появляются необильные серозные, слизистые выделения, реже сукровичные. Больные отмечают заложенность носа, першение и сухость в глотке, чихание.
Наиболее типичен трохеобронхит, который проявляется саднением или болью за грудиной, а также грубым надсадным мучительным сухим кашлем на 2 - 3 день. Спустя 3 - 4 дня он становится влажным. Часто присоединяются осиплость голоса, чувство стеснения в грудной клетке. Царапающие боли за грудиной патогномоничны гриппу. В первые дни болезни отмечаются гиперемия и одутловатость лица, инъекция сосудов склер, умеренный конъюнктивит, иногда с 3-4 дня появляется герпетическая сыпь на губах, крыльях носа. При тяжелом течении наблюдается бледность кожных покровов с цианотичным оттенком.
В связи с диффузным токсическим поражением миокарда отмечаются тахикардия и некоторое повышение артериального давления, которые сменяются затем брадикардией, гипотонией, глухостью сердечных тонов. Стойкая тахикардия в разгаре болезни прогностически неблагоприятна, особенно у лиц пожилого и старческого возраста с хроническими заболеваниями сердца, сосудов и дыхательного аппарата. В основе этих нарушений лежит ухудшение кровотока по малому кругу кровообращения, повышение давления в легочной артерии в результате увеличения периферического сопротивления в сосудах легких, увеличение нагрузки на правый отдел сердца.
Поражение органов дыхания закономерно. Аускультативно дыхание жесткое, везикулярное. При рентгенологическом исследовании в ранних сроках находят усиление сосудистого рисунка и расширение корней легких, что ошибочно может приниматься за пневмонию.
Отдельно следует выделить клинику молниеносной (гипертоксической) формы гриппа, которая может довольно быстро закончиться летальным исходом. Она характеризуется тяжелейшим нейротоксикозом с развитием отека мозга, сердечно-сосудистой недостаточностью, дыхательной недостаточностью (в связи с развитием острого геморрагического отека легких, бронхиолита, стеноза гортани и т.д.). Характерно быстро прогрессирующее ухудшение состояния больного, тахипноэ, тахикардия, колющие боли в груди, "ржавая" мокрота, усиление одышки, синюшность кожи с серым оттенком, др. У детей младшего возраста заболевание протекает тяжелее, чем у взрослых. В общей картине доминирует тяжелый нейротоксикоз. Поражаются все отделы дыхательных путей, что в совокупности с несовершенством регуляторных механизмов создает условия для раннего появления дыхательной недостаточности и развития пневмонии. Грипп нередко сопровождается астматическим компонентом. В ряде случаев развивается ложный круп, протекающий весьма бурно, без существенного изменения голоса. Для пожилых и лиц старшего возраста грипп чрезвычайно опасен, так как нередко провоцирует обострение и утяжеление течения сопутствующих заболеваний, в первую очередь сердечно-сосудистых. Грипп у этих пациентов отличается состоянием гипореактивности, невысокой лихорадкой, частым появлением тяжелых пневмоний. При неосложненном гриппе имеется отчетливая склонность к лейкопении с эозино- и нейтропенией при небольшом палочкоядерном сдвиге влево, а также относительным лимфо-моноцитозом. Чем более выражен токсикоз, тем значительней лейкопения. СОЭ у большинства больных в пределах нормы.

Осложнения
Наиболее частые - пневмонии (15 -30 %). Они имеют вирусно-бактериальную или бактериальную этиологию. Самый частый этиологический фактор - стафилококк. В первые дни пневмония может остаться нераспознанной в связи с тем, что доминируют общие проявления гриппозной инфекции. Поэтому необходимо с должным вниманием отнестись к возникновению даже маловыраженных признаков легочной недостаточности (одышка, акроцианоз), чувства стеснения в груди, локальных хрипов. Второе место по частоте (2 - 8 %) занимают гнойные осложнения со стороны ЛОР-органов. Реже наблюдаются пиелонефриты и пиелоциститы, энцефалиты, менингоэнцефалиты, арахноидиты, полиневриты, радикулит. Менингоэнцефалиты, арахноидиты являются результатом токсикоза и, по-видимому, не связаны с возникновением воспалительных изменений.

Диагностика
Диагностика основывается на данных эпиданамнеза, клиники и лабораторных исследований. В неэпидемический период диагноз гриппа должен подтверждаться лабораторно.
С целью выявления вирусов, вызывающих ОРВИ, проводят вирусологические методы исследования. Делают смывы и мазки из зева, глотки, носа, мазки с конъюнктивы, исследуют кровь, реже мочу. Материал необходимо взять в первые дни заболевания ( не позднее 5-го дня) и немедленно доставить в вирусологическую лабораторию в охлажденном виде. Более эффективны серологические методы исследования, используемые для ретроспективной диагностики. Исследуются парные сыворотки, взятые от больного с интервалом в 10 -14 дней. Диагностическим является нарастание титра антител в 4 раза и более, для детей допускается нарастание в 2 раза. В последнее время используются высокочувствительные (экспрессные) методы иммуноферментного анализа. Дифференциальная диагностика
Признаки интоксикации, лихорадка, поражение респираторного тракта встречаются при многих заболеваниях, поэтому дифференциальная диагностика гриппа и других ОРЗ может быть весьма затруднительна. Так, например, парагрипп вызывает небольшие эпидемические вспышки, первыми чаще болеют дети. Начало болезни постепенное, интоксикация умеренная или отсутствует, лихорадка менее выражена, чем при гриппе, но ее продолжительность дольше. Преобладают катаральные явления в гортани, реже имеют место явления фарингита. Но необходимо учитывать, что парагрипп вируса 3 типа может протекать и очень тяжело в виде пневмонии и бронхиолита с явлениями крупа. Респираторно-синтициальная вирусная инфекция распространяется, главным образом, среди детей первых лет жизни. Протекает с умеренной лихорадкой и поражением преимущественно нижних отделов дыхательных путей с развитием бронхита и бронхиолита с частыми признаками обструктивного синдрома и, как следствие, дыхательной недостаточности. В последующем у более чем 15 % больных развивается астматический бронхит, у 10 % заболевание трансформируется в бронхиальную астму. Возможно хроническое течение болезни.
Аденовирусная инфекция, вызываемая большой группой аденовирусов, характеризуется медленным подъемом заболеваемости. Начало болезни острое, с появлением различных клинических форм с сочетанным поражением слизистой оболочки дыхательных путей, глаз, кишечника, с выраженным экссудативным компонентом, а также вовлечением в патологический процесс лимфоидной ткани с лимфаденопатией, увеличением печени и селезенки. Экссудативный характер поражения дыхательных путей проявляется набухлостью и отечностью слизистой полости носа, глотки. Фарингит характеризуется гиперплазией лимфоидных образований, иногда может быть пленчатый. Миндалины, как правило, увеличены и отечны. У некоторых больных видны нежные, белые, легко снимающиеся шпателем наложения. Часто наблюдается дисфункции кишечника, боли в животе (эпигастральной области). Течение волнообразное, иногда длительное, возможны рецидивы.
Риновирусная инфекция тесно связана с простудой. Начало внезапное, с насморка, который имеет отличительные особенности. Вначале появляются заложенность носа или скудные выделения. Через несколько часов развивается ринит с обильной ринореей за счет серозных выделений, а с присоединением бактериальной инфекции - выделения становятся гнойными. Общая интоксикация выражена слабо или отсутствует. Реовирусная инфекция - острое инфекционное заболевание, сопровождающееся поражением дыхательных путей и пищеварительного тракта. Источник инфекции - больной человек и вирусоноситель. Путь распространения воздушно-капельный, иногда фекально-оральный. Заболевание проявляется катаральными явлениями, реже (чаще у детей) наблюдаются рвота, боль в животе, диарея. Температура чаще субфебрильная, у части больных - полиморфная экзантема.
Энтеровирусная инфекция наряду с поражением дыхательных путей проявляется и в других клинических вариантах - в виде серозного менингита, герпангины, эпидемической миалгии, энцефаломиокардита новорожденных, гастроэнтерита, паралитического синдрома (при полиомиелите), миокардита, перикардита. Темпы развития энтеровирусной инфекции более медленны и максимальных цифр лихорадка чаще достигает на 2 - 3 день болезни. В части случаев она носит волнообразный характер.
Острая респираторная инфеция микоплазменной этиологии протекает с поражением слизистой носоглотки, гортани, трахеи, бронхов, альвеолярной ткани при нормальной или субфебрильной температуре и удовлетворительным общем состоянии, без выраженной интоксикации. Заболевание, по-видимому, носит генерализованный характер, иногда у больных наблюдается поражение печени и суставов. Возбудитель может обнаруживаться в лимфоузлах, костном мозге.
Нередко приходится проводить дифференциальную диагностику гриппа и других ОРЗ с ангиной, корью, брюшным тифом, паратифами А и В, хламидийной респираторной инфекцией.

Лечение
Лечение больных неосложненными ОРВИ проводят на дому. В стационар направляют больных с тяжелыми формами инфекции при возникновении осложнений и наличии тяжелых сопутствующих органических заболеваний, лиц пожилого и старческого возраста со среднетяжелым и тяжелым течением, а также по эпидемическим показаниям. Больных помещают в отдельную комнату или изолируют от окружающих посредством ширмы. Для них выделяют отдельную посуду, которую обеззараживают кипятком. Лицам, ухаживающим за больным, необходимо носить марлевую маску (из четырех слоев марли). Больному во время лихорадочного периода необходимо соблюдать постельный режим. Рекомендуется молочно-растительная диета. Показано тепло (теплая постель, грелка к ногам), обильное горячее питье в виде теплого молока с медом, горячего чая с лимоном, клюквенный морс, прием большого количества подкисленной жидкости, фруктовые соки. Широко используются горячие напитки из плодов калины, малины, настой цветков липы, бузины, листьев земляники, эвкалипта, чебреца, хвоща полевого, цветов ромашки, корня девясила.
Назначают комплекс витаминов. Пожилым с повышенным артериальным давлением с целью профилактики геморрагических осложнений рекомендуют рутин в сочетании с аскорбиновой кислотой.
Антипиретические средства используют лишь при гипертермических лихорадочных реакциях, угрожающих осложнениях. Показанием для их использования являются не столько абсолютные цифры термометрии, сколько состояние больного, показатели гемодинамики. При гипертермии целесообразно регулировать температуру физическими методами, в том числе обильным питьем, а при неэффективности - парацетамолом и ибупрофеном.
При сухом кашле и болях за грудиной можно рекомендовать противокашлевые средства, горчичники, теплое щелочное питье (молоко с "Боржоми"). При явлениях ринита закапывают в нос препараты, содержащие симпатомиметики. Патогенетическая и симптоматическая терапия сочетается с противовирусной. Римантадин можно использовать для лечения преимущественно гриппа А и только в первые или вторые сутки заболевания. Суточная доза при легком течении составляет 150 мг (50 мг 3 раза в день), при среднетяжелом и тяжелом - 300 мг в сутки (первая доза 200 мг, вторая - 100 мг), в последующие 2 дня по 50 мг 3 -4 раза в день. В первый день болезни возможен прием препарата однократно в дозе 300 мг. Продолжительность курса - 3 дня. Показан также оксолин, который выпускается в виде 0,25 % мази. Его назначают интараназально 3 - 4 раза в день. Мазь смягчает катаральные явления и сокращает их длительность; оказывает эффект лишь в первые дни болезни. С противовирусными препаратами сочетают интерферон человека лейкоцитарный (группа белков, синтезируемых лейкоцитами донорской крови в ответ на воздействие вируса) или человеческий рекомбинантный альфа-2бета-интерферон (синтезируется клетками кишечной палочки с использованием фагозависимой генно-инженерной биотехнологии). Препараты применяют интраназально, в виде капель, 6 раз в сутки с интервалом 2 часа в течение 2 - 3 дней. Хороший эффект наблюдается при двукратной ингаляции аэрозоля одного из препаратов в первые 1 - 2 дня болезни. Легкие и среднетяжелые формы неосложненного гриппа имеют, как правило, благоприятный прогноз, и при лечении больных можно ограничиться симптоматическими средствами.
При тяжелых, крайне тяжелых формах гриппа требуется проведение не только этиотропной, но и нередко комплексной терапии, входящей в понятие интенсивной терапии.
Независимо от сроков поступления больных в стационар и наличия пневмонии из специфических средств вводят противогриппозный донорский иммуноглобулин в дозе 3 - 6 мл внутримышечно однократно. При выраженной интоксикации вводят повторно через 6 - 12 ч. Детям 1 мл (из расчета 0,15 - 0,2 мг/кг в сутки). В случае отсутствия противогриппозного иммуно-глобулина применяют противокоревой, также содержащий противогриппозные антитела, хотя и в меньшем количестве. При подозрении на стафилококковую природу пневмонии вводят противостафилококковый иммуноглобулин от 4 до 20 мл или противостафилококковую плазму 50 - 100 мл внутривенно.
Проводят патогенетическую терапию, направленную на коррекцию важнейших систем жизнеобеспечения.
В связи с выраженным токсикозом внутривенно вводят реополиглюкин, неогемодез, физиологические растворы хлорида натрия с глюкозой не более 500 - 800 мл (чтобы не допустить развития гипертензии в малом круге кровообращения и отек легких). При тяжелых и особо тяжелых формах показаны стероиды, мочегонные, ингибиторы протеаз, антибактериальные препараты, среди которых предпочтение следует отдавать комбинации пенициллинов с ингибиторами бета-лактамаз, макролидам, цефалоспоринам, фторхинолонам.

Профилактика
Борьба с гриппом и другими ОРЗ проводится комплексно. Для их профилактики перед эпидсезоном и во время него следует назначать индукторы эндогенного интерферона. В период эпидемии гриппа А для экстренной профилактики используют те же препараты, что и с лечебной целью. Римантадин с профилактической целью назначают по 50 мг в сутки в течение 10 - 15 дней. Превентивный прием его особо показан лицам с высоким риском заражения, продолжительность приема - до 15 - 20 дней. Интерферон-альфа вводят в носовые ходы по 5 капель 2 - 3 раза в день в течение всего периода вспышки гриппа. Противогриппозный гамма-глобулин, который обладает наибольшей эффективностью, с профилактической целью в первую очередь показан детям до 3 лет, беременным и резко ослабленным лицам. В период эпидемии достаточно введение 2 инъекций по 3 мл с интервалом в 2 - 3 недели.
Для специфической профилактики гриппа применяют живые, а также и инактивированные - цельновирионные (вирионные), расщепленные (сплитвирусные) вакцины, субъединичные препараты наивысшей степени очистки. Преимущество имеют инактивированные вакцины (из вирусов А и В), которые используют для профилактики гриппа в силу выраженных иммуногенных свойств и очень низкой реактогенности. В настоящее время в Украине проводят прививки тремя современными инактивироваными вакцинами: субъединичная вакцина "Инфлувак", расширенная сплит-вакцина "Ваксигрип", расширенная сплит-вакцина "Флюарикс".
Иммунизация живой аллантоисной вакциной небольших групп населения осуществляется интраназально двукратно с интервалом в 20 - 30 дней. Плановая неспецифическая профилактика проводится с помощью экстракта элеутерококка, лимонника и других адаптогенов, препаратов эхинацеи, гомеопатических средств. Неспецифическая профилактика - это преимущество, а не недостаток, ибо она ослабляет волну не только гриппа, но и других ОРЗ.

Medicus Amicus 2002, #1

 

Источник:   журнал  Медикус Амикус   №  1   2002

на   сайте  http://www.medicusamicus.com/index.php?action=9_5_7e_9_10_12_13_14_18_21_24_26_28_29_32_37_44