Новый антиэпилептический препарат Топамакс

Печать
PDF

Профессор В.В. Калинин
НИИ психиатрии МЗ РФ, Москва


В последние годы на фармацевтическом рынке появился ряд новых антиэпилептических препаратов (Bergey G., 2001; Brodie M., 2001; Ketter T. et al., 1999; Wallace S., 2001), к которым относится и препарат Топамакс (топирамат), разработанный и внедренный в практику компанией Janssen–Cilag. При введении в клиническую практику эпилептологии любого нового антиконвульсанта необходимо ответить на ряд следующих вопросов.

Вопервых, каков механизм действия изучаемого антиконвульсанта и имеются ли в нем принципиальные отличия от механизмов уже известных препаратов? Вовторых, каков спектр клинической эффективности нового антиэпилептического препарата? Здесь необходимо подчеркнуть, что в рамках клинического эффекта антиконвульсантов следует выделять, как минимум, два компонента. С одной стороны, противосудорожный эффект препарата в плане устранения припадков той или иной структуры, с другой оценка собственно психотропного эффекта антиконвульсанта. Наконец, необходимо принять во внимание и фармакокинетические параметры нового противосудорожного средства, поскольку они определяют режим его приема.

Структура топирамата. В химическом отношении топирамат представляет совершенно новое соединение, являясь сульфаматзамещенным производным Dфруктозы: [2,3:4,5bisO(1метилетилиден)bDфруктопиранозы сульфамат] (Maryanoff B., Margul B., 1989; French J., 1996; Privitera M. et al., 1996).

Механизм действия препарата до конца не изучен. Полагают, что он носит сложный характер и включает несколько составляющих. Среди них выделяют снижение эпилептиформных разрядов и потенциалов действия за счет блокады натриевых и кальциевых вольтажных каналов; усиление активности ГАМК на ГАМКергические рецепторы; антагонизм с глутаматергическими рецепторами каинатного подтипа (CoulterD., SombatiS., DeLorenzoR.,1993; BrownS., WolfH., SwinyardE. et al., 1993; SevertL., CoulterD. Sombati et al., 1995).

Считается, что некоторые различия в механизмах действия отдельных антиконвульсантов предопределяют не только отличия между ними в плане устранения припадков определенного типа, но и широкую гамму психотропных эффектов (Ketter T. et al., 1999). При этом блокада натриевых вольтажных каналов в большей мере предопределяет собственно антиконвульсивный эффект препаратов, тогда как влияние на ГАМКергические и глутаматергические рецепторы лежит в основе психотропного эффекта препаратов (Ketter T. et al., 1999). Более того, считается, что препараты с преимущественным воздействием на ГАМКергические системы (барбитураты, бензодиазепины, вальпроаты, габапентин, тиагабин, вигабатрин) обладают выраженным седативным эффектом. С другой стороны, антиконвульсанты, механизм действия которых сводится к блокаде глутаматергических рецепторов (фельбамат, ламотриджин), в большей мере характеризуются активирующим действием (Ketter T. et al., 1999).

В данном контексте топирамат, механизм действия которого сводится к активации ГАМКергических систем и блокаде глутаматергических рецепторов, должен отличаться смешанным профилем психотропных эффектов.

Результаты исследования топирамата в лабораторных условиях на экспериментальных моделях судорожных состояний показывают, что препарат эффективен как в плане устранения парциальных, так и генерализованных припадков. Топирамат тормозит наступление судорог у животных в результате электрошока и противодействует развитию судорог, генерируемых миндалиной (WauquierA., ZhouS., 1996). Это позволяет предсказать способность препарата в клинических условиях предотвращать генерализацию судорожной активности, возникающей в амигдалярной области, т.е. при так называемой амигдалярной и параринальной эпилепсии (RogawskiM., PorterR., 1990; MontourisG., BitonV., RosenfeldW. et al., 2000). Наряду с этим топирамат повышает порог судорожной готовности при судорогах, вызванных пентилентетразолом, и тормозит как тонические, так подобные абсансам судороги в эксперименте у крыс, возникающие спонтанно (RogawskiM., PorterR.,1990; WhiteH., WoodheadJ., WolfH., 1996).

Экспериментальные данные также показывают, что топирамат выступает не просто как антиконвульсант, но и церебропротектор при ряде моделей органического поражения ЦНС (эмболия средней мозговой артерии, перинатальная гипоксия, нетравматическое сдавление грудной клетки, билатеральная окклюзия сонных артерий, эпилептический статус и судороги новорожденных) (Holmes G., 2002). На основании этих экспериментальных данных можно предположить, что и в клинических условиях препарат должен оказывать определенное церебропротективное действие, что априорно должно способствовать замедлению темпов нарастания эпилептических изменений личности и мнестикоинтеллектуального дефекта у больных эпилепсией, что приводит к нарушению социальной адаптации и инвалидизации больных.

Фармакокинетика топирамата изучена довольно подробно. Установлено, что при приеме per os препарат хорошо всасывается и слабо связывается с белками плазмы (KramerL., 1993; NayakR., GislonL., CurtinC. et al., 1994; RosenfeldW., LiaoS., KramerL. et al., 1997). Из организма препарат выделяется практически в неизмененном виде с мочой, хотя установлены следы шести метаболитов (менее 5%), образующихся за счет гидроксилирования, гидролиза и связывания с глюкуронидами. Они обнаруживаются в плазме, моче и экскрементах (Wu W., Heebner J., Streeter A. et al. 1994). Время полужизни препарата у здоровых мужчин варьирует от 19 до 23 часов (Easterling D., Zakszewski T., Moyer M. et al., 1988; Rosenfeld W., Liao S., Kramer L. et al., 1997). Из этого следует, чтопрепарат достаточно принимать 12 раза в сутки.

Общеизвестно, что для эффективного длительного лечения больных эпилепсией необходимо контролировать уровень содержания большинства классических антиэпилептических препаратов в плазме крови. В отношении новых антиконвульсантов, к которым принадлежит и топирамат, потребность в мониторинге концентрации в крови выражена значительно меньше, что объясняется более широким терапевтическим диапазоном этих соединений (Bergey G., 2001). Полагают, что терапевтический диапазон концентрации топирамата в плазме крови составляет 315 мг/мл (Bergey G., 2001). В этой связи подчеркивается, что для топирамата характерна линейная зависимость концентрации от уровня суточной дозы, что облегчает его применение в практических условиях (BurcetDarde J., GarciaRibas G., Gomez Argelles, J. 2002). По данным этих авторов, оптимальный диапазон концентрации препарата для предотвращения припадков составляет 7,12ア1,6 мг/мл. Совершенно очевидно, что факт линейной зависимости концентрации топирамата от величины его суточной дозы освобождает от необходимости частого мониторинга концентрации препарата.

В некоторых фармакокинетических исследованиях, связанных с лечением эпилепсии, установлено, что одновременный прием с топираматом фенитоина и карбамазепина может приводить к снижению концентрации препарата более чем на 50% по сравнению с монотерапией (Gislon L., Curtin C., Kramer L. et al., 1994; SachdeoR., Sachdeo S., Walker S. et al.,1996). Это объясняют индукцией печеночных ферментов, возникающей при применении названных антиконвульсантов.

С другой стороны, сам топирамат не оказывает влияния на концентрацию карбамазепина и его активных метаболитов (Sachdeo R., Sachdeo S., Walker S. et al.,1996). У некоторых больных было установлено небольшое снижение клиренса фенитоина, что связывается с торможением системы энзимов CYP2C19, которые принимают участие в метаболизме фенитоина (Gislon L., Curtin C., Kramer L. et al., 1994; Levy R., Bishop F., StreeterA. et al., 1995).

Хотя монотерапия настоятельно рекомендуется при лечении эпилепсии, полипрагмазия продолжает довольно часто применяться при лечении больных, поэтому в практических условиях иногда возникает необходимость сочетанного применения топирамата с вальпроатами. При этомосталось неясным, как меняется фармакокинетика топирамата под воздействием вальпроатов и наоборот.

Исследование Rosenfeld W., Liao S., Kramer L. et al. (1997) было проведено с целью изучения фармакокинетического взаимодействия этих двух препаратов у больных эпилепсией. Авторы исследовали фармакокинетические параметры топирамата как в условиях монотерапии, так и в случае комбинированной терапии с вальпроатами. Дизайн исследования, которое выполнялось на одной выборке больных из 12 человек, сводился к тому, что после фонового периода монотерапии вальпроатами (5002250 мг каждые 12 часов) на протяжении 3 недель в последующем проводилось присоединение топирамата. Последний применялся в дозах 100, 200 и 400 мг каждые 12 часов в течение 2 недель, после чего проводили снижение дозы и вообще прекращение терапии вальпроатами (на 25% еженедельно). Результаты показали, что при переключении на монотерапию топираматом припадки отсутствовали у 9 из 12 человек, т.е. у 75% больных. Пиковая концентрация топирамата и показатель "площади под кривой"(area under curve) (AUC) в течение 12часового интервала при монотерапии топираматом были на 17% выше, чем при комбинации с вальпроатами. С другой стороны, отмечалось снижение показателя AUC на 11,3% для вальпроатов после присоединения топирамата. Клиренс препаратов в режиме монотерапии и комбинированной терапии также значимо не менялся. Авторы пришли к выводу, что фармакокинетическое взаимодействие топирамата и вальпроатов незначительно и практически его можно не принимать в расчет.

Завершая этот раздел, еще раз отметим определенные фармакокинетические характеристики топирамата, которые выгодно отличают его от других антиконвульсантов:

  • быстрая абсорбция в желудочно–кишечном тракте при слабом связывании с белками, что позволяет принимать препарат вне зависимости от приема пищи;
  • наличие линейной зависимости между суточной дозой и плазменной концентрацией, что освобождает от частого мониторинга уровня препарата в крови;
  • выраженный период полужизни препарата – 21–23 часа, что позволяет ограничиться одно– или двукратным его приемом в сутки;
  • время выравнивания концентрации – 5–8 дней, что в практических условиях обеспечивает достижение устойчивой концентрации препарата в течение недели его приема;
  • отсутствие значимого снижения концентрации других антиконвульсантов под влиянием топирамата, фармакокинетических взаимодействий (за редким исключением увеличения концентрации фенитоина небольшой части больных); снижение концентрации топирамата под влиянием карбамазепина, фенитоина и фельбамата, что также необходимо принимать во внимание.
  • Клиническая эффективность топирамата

    Прежде чем представить основные данные по клинической противосудорожной активности препарата, необходимо подчеркнуть, что современный уровень развития клинических дисциплин диктует необходимость проведения контролируемых исследований с применением плацебо. При этом для окончательного суждения о результативности того или иного препарата используют, как правило, несколько показателей, полученных после строгой статистической обработки.

    Наиболее часто для оценки эффективности антиэпилептических препаратов применяют:

  • Показатель доли редукции припадков в процентном выражении за фиксированный отрезок времени (обычно в течение месяца).
  • Показатель доли респондеров в изучаемой выборке больных. К респондерам, как правило, относят больных, у которых произошло снижение частоты не менее чем на 50%, хотя могут применяться и более жесткие показатели, основанные на снижении частоты припадков не менее чем на 75% или даже 100%.
  • Показатель «нетто–эффективности», представляющий фактически разность между долей респондеров на активном препарате и на плацебо, выраженный в процентах.
  • Показатель общей клинической оценки эффективности антиконвульсанта, основанный на опыте и впечатлениях лечащего врача. Данный показатель аналогичен оценке общего клинического впечатления (Clinical global impression), используемой в работах по психофармакологии.
  • Монотерапия топираматом больных с разными типами припадков

    Изучение эффективности топирамата, применяемого в виде монотерапии, проводилось в исследованиях Sachdeo R. et al. (1997) и AbouKhalil B. et al. (2000).

    В первой из этих работ, которая была выполнена на материале 48 больных с парциальными припадками, топирамат применялся в режиме двух уровней доз: 100 мг и 1000 мг в сутки на протяжении 11 недель. В качестве результативных критериев использовались показатели долей респондеров, показавших не менее 50%, 75% или 100% редукции припадков. При этом препарат в суточной дозе в 1000 мг оказался эффективным соответственно у 46, 25 и 13% больных, тогда как в суточной дозе в 100 мг у 13, 8 и 0% больных. Таким образом, можно считать, что уровня суточной дозы в 100 мг недостаточно для достижения терапевтического эффекта топирамата, применяемого в виде монотерапии у резистентных больных. Наряду с этим авторы использовали и другой показатель эффективности препарата длительность времени продолжения участия в исследовании. При суточной дозе в 1000 мг больные продолжали участвовать в исследовании более длительное время, чем при суточной дозе в 100 мг (p=0,002), что указывает косвенно на большую эффективность более высокой дозы топирамата.

    В работе AbouKhalil B. et al. (2000) препарат применялся у 292 больных на протяжении длительного времени (в среднем 413 дней, в интервале от 84 до 804 дней). Суточная доза топирамата составила 1001600 мг. В исследование включались больные с парциальными и генерализованными припадками, резистентными к предшествующей терапии. Исследование проводилось по открытому принципу. Предшествующая терапия антиэпилептическими препаратами у большей части больных отменялась. В качестве основного критерия эффективности лечения использовались 3 показателя доли респондеров (ДР) (редукция >50% приступов; >75% и полное отсутствие припадков). Данные о показателе редукции числа припадков в месяц (РП) не представлены. Показатели ДР оценивались через 3 и 6 месяцев лечения топираматом. Результаты показали, что критерии ДР (>50%) для всех типов припадков через 3 и 6 месяцев соответственно составляли 54% и 58%. Для парциальных припадков соответствующие показатели составляли 56% и 58%, для генерализованных 57% и 65%.

    При использовании более жесткого показатели ДР (>75%) его значения через 3 и 6 месяцев соответственно составили 36% и 37% для всех типов припадков, 36% и 37% для парциальных припадков и 47% и 51% для генерализованных припадков. Полное отсутствие припадков при всех их типах через 3 и 6 месяцев наблюдалось соответственно у 11% и 10%, при парциальных припадках у 10% и 9% больных, при генерализованных припадках у 34% и 35% больных.

    Тем самым было показано, что препарат обладает большей эффективностью в отношении генерализованных судорожных припадков, чем парциальных, хотя авторы не приводят данных о значимости различий эффективности по влиянию на разные типы припадков. Эти данные в целом согласуются с результатами упомянутых выше исследований Faught E. et al. (1997) и Ben Menachem E. (1997), в которых топирамат применялся в сочетании с другими антиконвульсантами.

    Как подчеркивает в своей работе Cross J. (2001), монотерапия антиэпилептическими препаратами широкого спектра действия, в частности, топираматом, должна быть эффективной в случаях недавно выявленной эпилепсии с неуточненным типом припадков. Автор сравнивала в условиях двойного слепого исследования эффективность топирамата в суточной дозе 100 и 200 мг с эффективностью карбамазепина (600 мг/сутки) и вальпроатов (1250 мг/сутки). Эффективность препаратов оценивалась через 6 месяцев монотерапии. Топирамат в суточной дозе 100 мг через 6 месяцев применения приводил к полной редукции припадков у 63% больных. Соответствующий показатель для карбамазепина и вальпроатов составил 39% и 53% соответственно. Отсюда следует, что топирамат в случаях лечения первично диагностированной эпилепсии без уточнения типа припадков оказывает лучший эффект, чем карбамазепин и вальпроаты, и, следовательно, расширяет терапевтические возможности при лечении широкой гаммы эпилептических припадков.

    В работе SalinasEstabane R. (2002) также изучалась эффективность топирамата в виде монотерапии у 22 больных с впервые диагностированной эпилепсией. Препарат применялся в узком диапазоне доз от 150 до 200 мг /сутки. Медиана редукции частоты приступов к концу курса терапии (длительность не указана) составила 89%. Респондеров, показавших не менее 50% редукции припадков, было 94%, тогда как полностью приступы отсутствовали у 61% больных. В данной работе обращает на себя внимание довольно высокая эффективность топирамата, применяемого в виде монотерапии в сравнительно невысоких дозах (до 200 мг/сутки).

    Топирамат при лечении парциальных припадков в сочетании с другими антиэпилептическими препаратами

    Исторически первыми были исследования по применению топирамата в сочетании с другими антиэпилептическими препаратами у больных с резистентностью к предшествующей противосудорожной терапии. Это объясняется в определенной мере и этическими соображениями, поскольку невозможно было бы полностью отменить все предшествующие антиконвульсанты (BenMenachem E., 1997; BenMenachem E et al., 1996; Faught E., 1997, Faught E. et al., 1996; Privitera M. et al., 1996; Reife R. et al., 2000; Tassinarri C. et al., 1996). В исследования включались больные с парциальными припадками как с вторичной генерализацией, так и без нее.

    Основные результаты этих исследований в обобщенном виде представлены ниже в таблице 1, в которой указано несколько результативных показателей противосудорожного действия топирамата. Обращают на себя внимание близкие значения большинства показателей. Видно, что редукция ежемесячной частоты припадков к концу курса терапии колеблется на уровне 3550%. Во всех этих исследованиях для оценки этого показателя использовались величины медианы частоты приступов в месяц. Однако при анализе влияния препарата на приступы с вторичной генерализацией можно отметить возрастание этого показателя до 76% в работе Reife R. et al. (1996) и даже до 90% в работе BenMenachem E. (1997).

    Аналогично, если оценивать встречаемость респондеров при всех приступах, то эта величина в большинстве работ не превышает 47%. Напротив, доля респондеров среди больных с вторичной генерализацией приступов составляет от 47% в работе Privitera et al. (1996) до 67% в исследовании Faught E et al. (1997) и даже 80% в работе Ben–Menachem E. (1997). Иными словами, топирамат позволяет преодолеть явления резистентности у больных с парциальными припадками, но его противорезистентный эффект в наибольшей мере выражен у больных с вторичной генерализацией припадков.

    Показатель "неттоэффективности" свидетельствует о "чистом" эффекте топирамата при исключении так называемого плацебоэффекта. В большинстве упомянутых исследований он составил от 31% (Reife R. et al., 1996) до 43% (BenMenachem E., 1997).

    В таблице 2 представлены обобщенные данные по встречаемости респондеров на топирамате в зависимости от редукции припадков к концу курса терапии.

    Число респондеров при использовании более жесткого критерия эффективности (редукция >75%) примерно в два раза меньше, чем при применении более распространенного критерия эффективности (редукция >50%), что вполне закономерно.

    Из представленных данных можно сделать вывод об эффективности топирамата в качестве дополнительного лекарственного средства при лечении больных эпилепсией с резистентностью к традиционным антиконвульсантам. Исходя из этого возникает вопрос об оптимальном уровне доз препарата у этой категории больных.

    В таблице 3 представлены сводные данные из этих исследований по зависимости эффективности препарата от уровня применяемых доз.

    Из таблицы следует, что максимальная РП и наибольшая величина ДР на препарат наблюдается при суточной дозе препарата, начиная с 400 мг. Эти показатели принимают значения примерно 40–45%, и различия с плацебо достигают статистически значимого уровня практически у всех исследователей (p