Значение герпетотоксинов при диагностике скрытых дефектов в системе гемостаза у больных гемофилией

Печать
PDF

The significant of snake venom tests in diagnosis of insisible defects in system hemostasis in patients hemophilia with system mesenhimal dysplasia.

Complex study of hemostasis with the using of domestic snake venom tests in 35 young male patients 3-16 years old with hemophilia. In 15 of these patients side heridetary pathology – nondifferential variant of system mesenhimal dysplasia was revealed. Clinical peculiarities were shown in this group of patients besides invisible dysfibrinogenemia with autopolimerisation of fibrin-monomers injury was revealed.

Воротников И.Б., Межевич Н.А.
 

Среди больных гемофилией в повседневной практике нередко встречаются пациенты, у которых наряду с гемартрозами и гематомами возникают многочисленные петехиальные высыпания и экхимозы на коже и слизистых оболочках, столь не характерные для данной формы патологии. У большинства из них при общем осмотре можно выявить типичные признаки наследственной неполноценности соединительной ткани, а при оценке состояния системы гемостаза - дефицит антигемофилических факторов VIII либо IX в сочетании с теми или иными дефектами в других параметрах свертывания крови. Указанный вид патологии, по рекомендации З.С.Баркагана, рассматривается в рамках геморрагических мезенхимальных дисплазий (ГМД), при этом подчеркивается, что диагностика и терапия ГМД обычно сопряжена с серьезными методическими трудностями [1,2,4]. В этой связи привлекают внимание исследования, в которых показана высокая информативность ядовых диагностикумов при распознавании скрытой неполноценности различных механизмов и этапов гемокоагуляции при основных видах нарушений в системе гемостаза, включая ГМД, у взрослых больных [5].

Цель работы - уточнить на базе отечественных ядовых диагностикумов состояние ранее мало изученных механизмов и параметров системы гемостаза при гемофилии у детей, отразив особенности ее течения на фоне недифференцированного варианта дисплазии соединительной ткани.

Всего обследовано 35 мальчиков в возрасте 3-16 лет, страдающих гемофилией (тип А – 32 больных, тип В – 3 больных). В 63% случаев гемофилия была тяжелая (уровень дефицитных факторов менее 2% от средней нормы), в 37% - средней степени тяжести (при уровне дефицитных факторов не более 3-5 % от средней нормы).

В ходе проведения комплексных исследований у больных были исключены патология печени, желудочно–кишечного тракта, иммунноопосредованные процессы, другие наследственные болезни. У всех обследованных так же отсутствовали вторичный ревматоидный артрит, иммунные ингибиторы к дефицитным свертывающим факторам, антифосфолипидный синдром с антикоагулянтами волчаночного типа, дефицит протромбинового комплекса. Обследованию не подвергались больные гемофилией, у которых выявлялись сопутствующие формы патологии гемостаза в виде наследственной тромбоцитопатии и болезни Виллебранда.

По совокупности выявленных клинических признаков, результатов УЗИ внутренних органов, содержанию аминокислот, различных фракций гликозаминогликанов в крови и моче, почечной экскреции оксипролина все больные были разделены на две группы. В 1-ю, основную, вошли 15 (43%) больных, у которых наряду с гемофилией имелись типичные проявления недифференцированного варианта системной мезенхимальной дисплазии (СМД). У 5 из них обнаруживалось не менее 6 признаков СМД, у 4-х - 7-8 и у 6 больных - более 8 (табл. 1).

Таблица 1

Характеристика проявлений СМД у больных основной группы

Проявления Частота проявлений   Абс. % Астеническая конституция 8 61,5

Нарушение осанки 7 53,8 Гипермобильный синдром 6 46,1 Гиперэластоз кожи 5 38,4 Патологическое нарушение формы грудной клетки 5 38,4 Крыловидные лопатки 4 30,7 Плоскостопие 4 30,7 Телеангиэктазия 4 30,7 Готическое небо 3 23,1 Добавочные хорды в левом желудочке 8 61,5 Перегиб шейки желчного пузыря 9 69,2 Пролапс митрального клапана I-II степени 5 38,4 Нефроптоз 2 15,4 Кофейные пятна на коже 3 23,1

Как видно из таблицы 1, наиболее частыми проявлениями СМД у основной группы обследованных были нарушения осанки (кифосколиоз позвоночника, сутулость, “круглая” спина); астеническая конституция; гипермобильный синдром с характерной разболтанностью и повышенной амплитудой движений в суставах, гиперэластоз кожи, добавочные хорды в левом желудочке, перегиб шейки желчного пузыря.

При первичном и повторных осмотрах у всех больных наряду с гематомами и гемартрозами на коже и видимых слизистых оболочках выявлялись не свойственные гемофилии экхимозы и петехии, при этом они были распространенными и многочисленными. Обращали на себя внимание также часто рецидивирующие носовые и десневые кровотечения, которые нередко создавали ургентную ситуацию (у 6 детей десневые кровотечения были вызваны прорезыванием зубов). Другой важной особенностью гемофилии у больных с СМД являлось раннее возникновение геморрагий: в период новорожденности - у 3 больных (пупочное кровотечение), в конце 1 месяца жизни - у 1, в 4 месяца - у 3, в 6-8-месячном возрасте - 5, 9-10 месяцев - у 3. В младшем школьном возрасте у 3 больных имели место кишечные кровотечения, у 2 других, возраст которых достиг 9-10 лет, повторные эпизоды гематурии. Гематомы и острые гемартрозы присоединялись несколько позже - на 2 году жизни, когда дети начинали ходить. На момент проведения настоящих исследований среднее число пораженных суставов в пересчете на 1 больного соответствовало 3,8. При этом с наибольшей частотой поражались коленные, локтевые и голеностопные суставы, реже - межфаланговые (у 2 больных) и тазобедренные (у 1 больного). Анкилозирующая артропатия (хронический геморрагический-деструктивный остеоартроз) отмечена у 62% больных, у 3 из них она сформировалась уже к 5-7 годам, у остальных - в возрасте 9-10 лет, обнаруживаясь с частотой 2,9 на 1 обследованного. У основной группы эпизоды кровоточивости повторялись от 4 до 7 раз в год. Среднее количество госпитализаций на 1 больного в год составило 5,1, Средняя потребность в год в криопреципитате на 1 больного гемофилией А 10-11- летнего возраста соответствовала 70 дозам (в 1 дозе содержится не менее 100 ЕД дефицитного фактора ).

У 20 из 35 (57 %) больных явных признаков СМД выявлено не было, что позволило их включить в группу сравнения. Клиническая картина гемофилии у данных пациентов характеризовалась типичными гематомами и гемартрозами, кровотечениями из слизистых оболочек преимущественно носовых ходов и полости рта. Клинически значимые признаки гемофилии у 8 больных реализовались в возрасте 8-10 месяцев, у 7 - 11-12 месяцев, у 3 - в 1,5-2 года, у 2 - в 2,5-4 года. Таким образом, у больных без СМД реализация первых симптомов гемофилии наблюдалась несколько позже, чем в основной группе. При этом частота среднетяжелой формы заболевания в обеих группах была примерно одинаковой - 6 и 7 случаев соответственно. В дебюте гемофилии в клинической картине на первый план выступали кровотечения из слизистых оболочек и мелкие гематомы. Кровоизлияния в суставы и околосуставные сумки впервые возникали в возрасте 2-3 лет. С наибольшей частотой поражались коленные (67%), затем голеностопные и локтевые суставы. На момент проведения исследований среднее число острых гемартрозов в пересчете на 1 больного составило 3,4. Хроническая артропатия обычно формировалась к 9-11 годам, диагностируясь у 55% обследованных с частотой 3,1 на 1 больного. Среднее число госпитализаций на 1 больного в год составило 4,3; по всей группе обследованных этот показатель варьировал от 1 до 6. Среднегодовая потребность в криопреципитате на 1 больного гемофилией. А в возрасте 10-11 лет соответствовала 44 дозам, то есть была в 1,6 раза меньше, чем в основной группе.

Контрольная группа включала 25 здоровых детей аналогичных по возрасту.

Исследование коагуляционного звена системы гемостаза осуществлялось на базе современных стандартизированных методик: активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ); протромбиновое время плазмы (ПВ); тромбиновое время плазмы (ТВ); определение содержания фибриногена (по Рутберг Р.А.); одностадийное количественное определение VIII и IХ факторов. Подробная характеристика их представлена в современном справочном пособии [3].

Для оценки ранее неизученных при гемофилии параметров и механизмов были использованы ядовые диагностикумы (гетерогенные коагулазы). В лебетоксовом тесте (ЛЕТ) яд гюрзы обыкновенной, активирует фактор VII в присутствии фактора V, что позволяет выявить изолированный или сочетанный дефицит факторов X, V, II и/или фибриногена. Эхитоксовый тест (ЭХТ) характеризует влияние яда эфы многочешуйчатой на процесс трансформации протромбина в мейзотромбин, который в отличие от обычного альфа-тромбина не блокируется комплексом АТIII-гепарин и обладает способностью свертывать тромбин-резистентные РФМК. Результаты ЭХТ увеличиваются при аномалии либо снижении в плазме уровня протромбина, а также при гипо- и дисфибриногенемии, а укорачиваются при тромбогенных сдвигах в системе гемостаза. Принцип анцистродонового теста (АЦТ) заключается в том, что яд щитомордника обыкновенного отщепляет от фибриногена только пептиды А, образуя рыхлый быстро растворимый в 5М мочевине дес-А-мономер фибрина. Время свертывания в АЦТ увеличивается при гипо - и дисфибриногенемии.

Для более детализированной оценки состояния конечного этапа свертывания крови у всех больных также оценивалась скорость полимеризации мономеров фибрина с помощью тестов аутополимеризации по А.Ш.Бышевскому (1985) и гетерополимеризации по Г.А.Сухановой, И.Г.Перегудовой (1991).

Все лабораторные исследования проводились в динамике – до, в ходе лечения и при выписке больных домой.

Полученные результаты представлены в таблице 2, из которой видно, что в обеих группах обследованных АПТВ было достоверно увеличено по сравнению с контролем, что характерно для гемофилии. При этом значимое удлинение времени свертывания в эхитоксовом и анцистродоновом тестах обнаруживалось лишь в группе больных с СМД.

Таблица 2

Характеристика нарушений в системе гемостаза у больных гемофилией ( Х± m)

Показатели I (п=15) II (п=20) Контроль (п=25) Р I-II АПТВ, с 82,0,4± 4,5* 69,4± 4,0* 38,7± 0,7 0,5 ТВ, с 15,7± 0,5 15,6± 0,7 15,2± 0,3 >0,5 Фибриноген, г/л 2,4± 0,2 2,2± 0,5 2,5± 0,1 >0,5 ОФТ, мкг/мл 32,8± 0,7 31,3± 0,1 31,2± 0,1 >0,5 ЛЕТ, с 27,3± 1,9 27,1,5 27,2± 0,8 >0,5 ЭХТ, с 37,2± 1,9* 27,9± 1,7 28,6± 0,8