Современное лечение лимфомы Ходжкина (лимфогранулематоза)

Печать
PDF

К.м.н. Е.А. Демина
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН


К концу ХХ века 10–летняя безрецидивная выживаемость больных лимфомой Ходжкина, по данным крупных исследовательских центров, при ранних стадиях достигла 90%: EORTC (Европейская организация по исследованию и лечению рака), 1993 г. – 92%, Stanford, 1997 г. – 93%, Harvard, 1999 г. – 96%, РОНЦ, 1988 г. – 89%. При распространенных стадиях 5–летняя выживаемость при этом заболевании, по данным NCI (Национальный раковый институт, США), 1999 г. достигает 60% [1,5]. В течение двух последних десятилетий прошлого века проводились многочисленные клинические исследования – велся целенаправленный поиск наилучшей комбинации химиотерапии и оптимального сочетания лучевой и химиотерапии при лечении больных лимфомой Ходжкина (название употребляется в соответствии с классификацией лимфом, принятой ВОЗ в 2001 г.). Анализ этих исследований позволил предложить новую комбинацию факторов риска и иное разделение больных по прогностическим группам при выборе программы лечения. Появились и новая стратегия лечения, и новые терапевтические программы.

С конца 70х годов в зарубежной литературе вместо терминов "локализованные" и "генерализованные" стадии стали использоваться термины "early" ранние и "advanced" распространенные (продвинутые) стадии в значении местнораспространенный/диссеминированный процесс (аналогично терминологии при солидных опухолях). Обоснованием для этих терминов стал анализ результатов радикальной лучевой терапии лимфомы Ходжкина, при котором было показано, что эффективность лечения зависит от общей массы опухоли: при поражении только одной анатомической зоны лимфатических коллекторов 10летняя безрецидивная выживаемость достигала 80%, в то время как при поражении 4 и более зон лишь 23% [5]. Кроме того, 10летняя безрецидивная выживаемость больных с III стадиями и массивным поражением средостения оказалась такой же низкой (56%), как у больных с распространенными стадиями (62%) [5]. С онкологической точки зрения этот факт легко объясняется тем, что эффективность лечения всех опухолей, и лимфомы Ходжкина в том числе, зависит от общей массы опухоли. При IIIА стадии с небольшими числом, малыми размерами лимфатических узлов и двумя зонами поражения общая масса опухоли меньше, чем при I или II стадиях с массивным поражением средостения.

В конце 70х годов на смену радикальной лучевой терапии при IIII А стадиях лимфомы Ходжкина приходит комбинированное химиолучевое лечение. К этому времени по результатам радикальной лучевой терапии определены прогностические факторы для III стадий лимфомы Ходжкина [6,9]. Набор прогностических факторов несколько варьировал у различных исследовательских групп, но в целом к неблагоприятным прогностическим факторам для I и II стадий были отнесены следующие факторы: возраст старше 40 (или 50) лет, поражение 3 и более лимфатических областей (или 4 и более), СОЭ выше 30 мм/час при наличии симптомов интоксикации и выше 50 мм/час при их отсутствии, гистологические варианты смешанноклеточный и лимфоидное истощение, а также массивное (медиастинальноторокальный индекс (МТИ) более 0,33) поражение медиастинальных лимфатических узлов. Эти прогностические факторы разделяли только больных с I и II стадиями лимфомы Ходжкина на две группы, нуждающиеся в различном объеме лечения.

В связи с тем, что понятие "поражение 3 и более лимфатических областей" неоднозначно трактовалось разными исследователями, на V международном симпозиуме по лимфогранулематозу в сентябре 2001 года было обращено особое внимание на различие терминов "area" область и "region" зона. Было уточнено, что термином "зона" (region) обозначаются анатомические зоны, по которым устанавливается стадия заболевания в соответствии с классификацией, принятой в AnnArbor. Термин"область" (area) более широкое понятие, область может включать в себя одну или более зон. Так, в одну область были включены шейные, над и подключичные лимфатические узлы с одной стороны. Также в одну область объединены медиастинальные лимфатические узлы и лимфатические узлы корней легких; одной областью считаются лимфатические узлы "верхнего этажа" брюшной полости (ворота печени, ворота селезенки и корень брыжейки) и одной областью лимфатические узлы "нижнего этажа" брюшной полости (парааортальные и мезентериальные).

Во второй половине 90х годов EORTC и Германской группой по изучению лимфомы Ходжкина (GHDG) был проведен многофакторный анализ прогностических факторов. В исследование было включено более 14000 больных [5]. Этот анализ показал, что для всех больных лимфомой Ходжкина при использовании химиотерапии и комбинированного лечения, кроме стадии заболевания и симптомов интоксикации, прогностически значимыми являются только следующие факторы:

1. Массивное поражение средостения (МТИ >0,33).

2. Массивное поражение селезенки (наличие 5 и более очагов или увеличение органа с его диффузной инфильтрацией).

3. Экстранодальное поражение в пределах стадии, обозначаемой символом "Е".

4. Поражение трех или более областей лимфоузлов.

5. Увеличение СОЭ>30 мм/час при стадии Б и >50 мм/час при стадии А [2,3,5].

Эти факторы в совокупности со стадией заболевания и симптомами интоксикации позволили исследователям из GHDG разделить больных лимфомой Ходжкина на прогностические группы. В соответствии с объемом опухолевой массы были выделенытри прогностические группы с благоприятным, промежуточным и неблагоприятным прогнозом (табл. 1), и тем самым выбор программы лечения был поставлен в прямую зависимость от объема опухолевой массы.

Адекватные дозы лучевой терапии на каждое лучевое поле для лимфомы Ходжкина были разработаны H. Kaplan в 60–х годах. Именно он показал, что при дозе облучения в 30 Гр риск рецидива в облученном поле составляет всего 11%, а в интервале доз от 35 до 40 Гр снижается лишь до 4,4%, но 100–процентная эффективность все равно не достигается при дальнейшем повышении дозы облучения. Еще трижды, в середине 70–х годов Fletcher G.H. и Shukovsky L.G., в начале 90–х годов Brincker H. и Bentzen S.M. и в конце 90–х годов M.Loeffler с соавторами проводили анализ эффективности различных доз лучевой терапии для больных с лимфомой Ходжкина [2,3,5,6]. Все три исследования на большом клиническом материале подтвердили выводы, сделанные H. Kaplan, о достижении максимальной тумороцидной дозы в интервале между 30 и 40 Гр и нецелесообразности превышения дозы локального облучения выше 40 Гр, в том числе и на большие опухолевые массы. Brincker H. и Bentzen S.M. при анализе всех опубликованных исследований с 1960 по 1990 гг. показали, что при проведении только радикальной лучевой терапии 95% контроль за лимфомой Ходжкина достигается для лимфатических узлов размером менее 6,0 см при дозе 26,5 Гр, а для лимфатических узлов более 6,0 см при дозе 32,5 Гр [6]. Эти данные были подтверждены клиническим исследованием M.Loeffler с соавторами (1997 г.), которое показало, что при использовании 20 Гр, 30 Гр и 40 Гр на зоны исходно пораженных лимфатических узлов (на большие массивы доза облучения всегда достигала 40 Гр) в рамках комбинированной химио–лучевой терапии не выявлено различия в результатах лечения: 4–летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, составила 86%, 80% и 90% соответственно, а общая выживаемость – 93%, 94% и 88% (р=0,5) [5].

До настоящего времени при лечении первичных больных лимфомой Ходжкина использовались две основные схемы полихимиотерапии схема МОРР (и ее аналоги) и схема ABVD. Длительный, 30летний спор о преимуществе одной из схем был решен в последнее десятилетие в пользу программы ABVD. В конце 80х начале 90х годов три крупные исследовательские группы опубликовали результаты больших рандомизированных исследований. Эти исследования показали статистически значимое преимущество комбинированных программ, в которых использовалась полихимиотерапия по схеме ABVD, по сравнению с программами со схемой МОРР. В исследовании EORTC (1997 г.) при одинаковой 10летней общей выживаемости (больные с III стадиями лимфомы Ходжкина и неблагоприятным прогнозом, 6 циклов полихимиотерапии и лучевая терапия) риск неудачи лечения к 10 годам составил 24% для больных, получавших химиотерапию МОРР, и 12% для больных, получавших химиотерапию ABVD (p