Клиническая эффективность Семпрекса у больных хронической крапивницей

Печать
PDF

Крапивница является распространенным заболеванием кожи, которое характеризуется возникновением на коже зудящих волдырей, бледнеющих при надавливании и представляющих собой ограниченный отек сосочкового слоя дермы. Особенностью крапивницы является быстрое возникновение волдырей и быстрое их разрешение в течение 24 часов без формирования вторичных элементов.

По течению заболевания выделяют острую и хроническую крапивницу. Острая крапивница имеет продолжительность заболевания менее 6 недель. Если уртикарные высыпания беспокоят более 6 недель, то крапивница является хронической.

В сентябре 2001 Европейской Академией аллергологии и клинической иммунологии была представлена для обсуждения новая номенклатура аллергических заболеваний [1]. В этом документе предложено обозначать крапивницу, обусловленную иммунологическими механизмами, термином аллергическая крапивница, причем если заболевание обусловлено IgE-антителами, то предлагается использовать термин IgE-опосредованная крапивница. Хроническую крапивницу предлагается рассматривать как неаллергическую крапивницу, пока не будет доказано участие иммунологических механизмов 

Аллергические реакции лежат в основе патогенеза у большинства больных острой крапивницей и, напротив, крайне редко обусловливают возникновение ежедневных симптомов при хроническом течении заболевания.

Острая крапивница

Острая крапивница часто встречающееся заболевание. По данным эпидемиологических исследований, приблизительно у 20% популяции хотя бы однократно в жизни возникает крапивница [2]. Этой формой крапивницы чаще страдают лица молодого возраста.

Причину острой крапивницы удается установить у 50% пациентов (табл. 1). Важно подчеркнуть, что в подавляющем большинстве случаев в основе патогенеза острой крапивницы лежат IgE-опосредованные реакции, а основными причинными факторами острой крапивницы являются пищевые продукты и лекарственные препараты [3].

 

Основными принципами ведения больных острой крапивницей являются исключение контакта с «виновным» агентом и симптоматическая терапия антагонистами Н1–гистаминовых рецепторов.

Хроническая крапивница

Распространенность хронической крапивницы составляет 0,1% в популяции [3]. Хронической крапивницей страдают преимущественно лица трудоспособного возраста, поскольку дебют заболевания чаще приходится на второе и четвертое десятилетие жизни. Хроническая крапивница сочетается у 50% больных с отеком Квинке и у 40% больных с замедленной крапивницей от давления [4].

Выраженный зуд, нарушение сна и косметические проблемы вследствие высыпаний приводят к значительному снижению качества жизни у больных хронической крапивницей, сопоставимому с таковым при ИБС тяжелого течения [5]. Последние исследования по изучению качества жизни больных хронической крапивницей показали значительное его ухудшение у этих пациентов, включая нарушение сна, социальную изоляцию, изменение эмоциональных реакций, возникновение трудностей в повседневной жизни [6].

Хроническая крапивница у взрослых представляет большую проблему для клиницистов, поскольку причина заболевания определяется менее чем у 20% пациентов, даже при проведении интенсивных исследований. У подавляющего большинства больных хронической крапивницей причина заболевания так и остается не выясненной, т.е. крапивница является идиопатической. По данным, приведенным в исследовании Champion, около 80% всех случаев крапивницы приходится на хроническую идиопатическую крапивницу [7].

В настоящее время обсуждаются несколько возможных этиологических факторов хронической крапивницы.

Установлено, что у 30% больных хронической крапивницой выявляется аутоиммунный механизм заболевания [8]. Генез этой формы крапивницы изучался на основании реакции формирования волдыря и гиперемии на внутрикожное введение аутологичной сыворотки, полученной от этих пациентов. Полученные результаты продемонстрировали наличие функциональных антител, высвобождающих гистамин из базофилов и тучных клеток путем взаимодействия с высокоаффинным IgE-рецептором или с IgE-антителами, связанными с рецептором, и привели к созданию новой концепции патогенеза хронической крапивницы. Было показано, что 29-46% больных хронической идиопатической крапивницей имеют циркулирующие аутоантитела к высокоаффинному IgE-рецептору или к cамим IgE-антителам [9].

Приблизительно у 5060% больных хронической крапивницей уртикарные высыпания обусловлены циркулирующими факторами, высвобождающими гистамин. У части этих пациентов доказано, что гистаминвысвобождающая активность опосредована антителами класса IgG к эпитопам, экспрессированным на экстрацеллюлярной части a субъединицы высокоаффинного рецептора к IgE, локализованных на внешней поверхности всех тучных клеток и базофилов. Эти аутоантитела, относящиеся к изотипам IgG1 и IgG3 [10], являются функциональными, поскольку вызывают высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов in vitro, а также формирование волдырной реакции при внутрикожном введении у пациентов in vivo [11]. У 5% больных данные аутоантитела относятся к классу IgG антител, специфичных к IgE-антителам, и обладают теми же функциональными характеристиками [12].

Клинические симптомы аутоиммунной крапивницы практически не отличаются от клинической картины хронической крапивницы, при которой отсутствуют данные аутоантитела [13]. Однако выявление аутоиммунной крапивницы является крайне важным для определения тактики ведения этих больных, т.к. основными методами лечения, индуцирующими ремиссию у больных с аутоиммунной крапивницей, являются плазмаферез, внутривенное введение иммуноглобулина, применение циклоспорина А и глюкостероидов [14,15,16]. Скрининговым методом для выявления аутоиммунной крапивницы является постановка кожного теста с аутологичной сывороткой [11].

Хорошо известен тот факт, что аутоиммунные заболевания часто сопутствуют хронической крапивнице. В 1983 г. Leynoff опубликовал данные, свидетельствующие о высокой частоте встречаемости аутоиммунного тиреоидита среди пациентов, страдающих хронической крапивницей (особенно у женщин), при этом у многих пациентов могут присутствовать в сыворотке антимикросомальные антитела, даже если у пациентов наблюдается клиническая картина эутиреоза [17].

Считается, что пищевые добавки (красители, приправы и консерванты) выступают в качестве этиологических факторов при хронической крапивнице и реализуют своё действие через неиммунологические механизмы [3]. У определенной группы больных удается подтвердить причинную значимость пищевых красителей, консервантов, производных бензойной кислоты, метабисульфита в развитии хронической крапивницы [3]. Однако диагноз хронической крапивницы, вызываемой пищевыми добавками, может быть установлен исключительно на основании воспроизводимых плацебоконтролируемых пероральных провокационных тестов. Провокационные тесты должны быть плацебо-контролируемыми. Положительный результат теста служит основанием для соответствующих диетических ограничений. По данным лидирующей группы исследователей под руководством Malcolm Greaves, изучающей хроническую крапивницу, пищевые добавки выступают в качестве причинного фактора у 0,60,8% больных хронической крапивницей [3].

Крапивница также может быть симптомом бактериальной, вирусной или грибковой инфекции.

Известно, что грибковые поражения (Candida albicans), паразитарные инвазии и бактериальные инфекции (придаточных пазух носа, мочевыводящей системы, полости рта), а также вирусные гепатиты В и С часто сопровождаются крапивницей.

Патологические изменения на рентгенограммах придаточных пазух носа встречаются практически у 20% больных хронической крапивницей. Лечение синуситов иногда приводит к клиническому улучшению крапивницы и отеков Квинке.

Крапивницей могут сопровождаться следующие вирусные инфекции: гепатит В, ВИЧинфекция и инфекции, вызываемые вирусами ЭпштейнБарр и Коксаки А и В. Острая крапивница, связанная с вирусными инфекциями (например, вирусный гепатит) и инфекционным мононуклеозом, может стать хронической [18].

Последнее время уделяется большое внимание возможной взаимосвязи хронической крапивницы и инфекции Н.pylori. Ряд исследователей демонстрируют взаимосвязь между инфицированием Н.pylori и развитием и персистированием хронической крапивницы, а также положительное влияние эрадикации Н.pylori на индукцию ремиссии хронической крапивницы [19,20]. Однако другие исследователи такой взаимосвязи не прослеживают [21,22].

В литературе описаны многие инфекционные теории крапивницы. Однако необходимы фундаментальные исследования для уточнения их значимости с позиций доказательной медицины.

Кроме того, крапивница может быть симптомом системного заболевания, поэтому взрослые пациенты должны обследоваться на предмет системных коллагенозов (системная красная волчанка, синдром Шегрена, ревматоидный артрит), поскольку эти заболевания могут сопровождаться высыпаниями, внешне не отличимыми от крапивницы. Для этой группы больных характерно повышение СОЭ. Биопсия кожи в местах высыпаний позволяет выявить истинный васкулит с некрозом сосудистой стенки, полиморфноядерный лейкоцитарный инфильтрат и, при наличии криоглобулинемии, отложения иммуноглобулинов и комплемента [3].

Имеются сообщения, свидетельствующие о взаимосвязи крапивницы с болезнью Ходжкина, злокачественных опухолей толстой, прямой кишки, печени, легких и яичников [23]. Результаты проспективных исследований дают основания предполагать, что больные с крапивницей в анамнезе возможно относятся к группе повышенного риска по развитию лейкемии, лимфомы или миеломы [24].

Патогенез

Уртикарные элементы при хронической крапивнице обусловлены местным повышением проницаемости сосудов кожи, преимущественно посткапиллярных венул. Формирование волдырей при хронической идиопатической крапивнице происходит вследствие нежелательной активации тучных клеток кожи, приводящей к высвобождению гистамина и других медиаторов. Фармакологические медиаторы, высвобождаемые из тучных клеток кожи, вызывают повышение проницаемости сосудов кожи, а также гиперемию и зуд. Ведущая роль в патофизиологическом механизме хронической крапивницы принадлежит гистамину. Гистамин, хранящийся в гранулах тучных клеток и высвобождаемый в результате дегрануляции, является основным медиатором, что доказывается клинической эффективностью блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов при лечении хронической крапивницы [25].

Гистамин вызывает реакцию Льюиса, включающую три составляющие: 1) начальная гиперемия в месте инъекции в результате вазодилатации, 2) последующее развитие волдыря, обусловленное увеличением сосудистой проницаемости, экссудацией и отеком, 3) формирование гиперемии большего диаметра вследствие вазодилатации, вызванной аксонрефлексом. Аксонрефлекс обусловлен высвобождением вещества Р из кожных неадренергических нехолинергических нервных волокон типа С.

Для крапивницы характерно течение заболевания с периодическими обострениями. Известно, что приблизительно 50% больных, у которых в течение 3 месяцев наблюдалась хроническая крапивница, будут страдать этим заболеванием еще 3 года [26].

Распространенность хронической крапивницы, длительное упорное течения заболевания, безуспешность диагностических мероприятий, а также резко выраженное снижение качества жизни больных хронической крапивницей диктуют острую необходимость в достижении полного контроля над симптомами заболевания.

Базисной терапией для хронической крапивницы и симптоматической для острой крапивницы являются антигистаминные препараты. В настоящее время на нашем рынке доступны как хорошо известные антигистаминные препараты первого поколения, так и новые препараты, относящиеся ко второму и третьему поколению. Учитывая такое многообразие, для клинициста бывает сложно сделать выбор антигистаминного препарата. Наше внимание привлек препарат акривастин (Семпрекс), выпускаемый фармакологической компанией ГлаксоСмитКляйн. На нашем рынке он представлен с 1992 г.

Акривастин

Акривастин является классическим представителем селективных блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов II поколения. Он обладает высокой специфичностью и сродством к Н1-гистаминным рецепторам и в рекомендуемых дозах не обладает холинолитическим и снотворным действием в силу низкой способности к проникновению через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах.

Акривастин выгодно отличают фармакокинетические характеристики. Бесспорным преимуществом акривастина является быстрое начало действия. Фармакологическое действие акривастина реализуется через 30 мин после перорального приема. Это свойство удобно использовать в клинических ситуациях при острой крапивнице и обострении хронической крапивницы, при которых крайне важно быстрое достижение клинического эффекта антигистаминных препаратов.

Заслуживает особого внимания метаболизм акривастина. Препарат, в основном, экскретируется почками в неизменненном виде. Важно отметить, что акривастин практически не подвергается печеночному метаболизму при участии системы цитохрома Р450. Важной характеристикой акривастина является отсутствие взаимодействия с другими препаратами (эритромицин, кетоконазол и другими), блокирующими ферментативную систему цитохрома Р450, что исключает риск возникновения кардиотоксического действия, свойственного другим антигистаминным препаратам II поколения, а именно терфенадину и астемизолу, и проявляющегося удлинением интервала QT на электрокардиограмме и возникновением нарушений сердечного ритма синдрома пируэта (или веретенообразной желудочковой тахикардии).

Кроме этого, акривастин имеет особые преимущества вследствие низкого объема распределения в организме. В последнее время особое внимание фармакологов уделяется проблеме объема распределения антигистаминных препаратов в организме. Объем распределения препарата в организме отражает степень накопления препарата в тканях и свидетельствует о профиле безопасности препарата. Объем распределения акривастина составляет 0,64±0,13 и является одним из наименьших среди всех антигистаминных препаратов II поколения (табл. 2)

 

Преимущества малого объема распределения препарата подразумевают минимальный риск дозо–зависимых токсических реакций в клетках и органах, минимальную индивидуальную разницу в терапевтической эффективности, снижение нежелательных взаимодействий с другими лекарственными препаратами и отсутствие накопления в сердце и печени [27].

Кратность приема акривастина, т.е. необходимость трехразового применения в сутки, казалось бы, являющаяся недостатком препарата, одновременно, видимо, является его существенным достоинством, поскольку очень важно учитывать индивидуальный циркадный ритм высыпаний при хронической крапивнице. Известно, что чувствительность кожи к гистамину отличает особый циркадный паттерн. Исследования, изучающие изменения реакции сосудов кожи на инъекцию гистамина в течение суток, свидетельствуют о максимальной реакции в вечерние часы [28], поэтому важно поддержание достаточной концентрации антигистаминных препаратов в организме больных хронической крапивницей в течение суток. Режим дозирования акривастина по 8 мг 3 раза в день позволяет исключить суточные колебания концентрации препарата, возникающие вследствие клиренса.

Таким образом, акривастин это быстро действующий, мощный антигистаминный препарат II поколения с хорошим профилем безопасности при отсутствии кардиотоксического и седативного действия, с гибкой системой дозирования.

Мы имеем опыт работы c акривастином с 1992 г., применяя его при различных аллергических заболеваниях (сезонный и круглогодичный аллергический ринит, кожная аллергия атопический дерматит, крапивница).

Целью настоящего исследования являлась оценка клинической эффективности препарата Семпрекс у больных хронической крапивницей.

В исследовании принимали участие 35 взрослых пациентов с хронической крапивницей, из них 4 мужчин и 31 женщина, в возрасте от 19 до 72 лет (средний возраст 37,13±11,53 лет) (табл. 3).

 

Длительность заболевания хронической крапивницей составила в среднем 3,03±2,59 года (от 7 недель до 14 лет).

При включении в исследование больные распределились с учетом тяжести хронической крапивницы (табл. 4).

 

Для выявления группы больных аутоиммунной крапивницей 20 больным выполняли внутрикожный тест с аутологичной сывороткой по методике Greaves MW и Grattan CEH [11]. Больным проводили внутрикожный тест со свежеприготовленной стерильной аутологичной сывороткой при одновременной постановке отрицательного контроля с физиологическим раствором и положительного контроля с гистамином (10 мг/мл). Внутрикожные тесты с аутологичной сывороткой выполняли через 72 часа после отмены антигистаминных препаратов при условии умеренных и выраженных проявлений заболевания. Оценку результатов теста производили через 30 мин после постановки.

Всем больным назначали семпрекс по 8 мг 3 раза в сутки. Лечение в виде монотерапии, никакие другие лечебные мероприятия не проводились, за исключением элиминационного режима в отношении физических факторов и выявленных аллергенов. Длительность терапии составила 14-21 день.

Клиническую эффективность оценивали с помощью дневников самонаблюдения, в которых обращалось внимание на интенсивность зуда, выраженность кожных высыпаний, нарушения сна вследствие зуда. Все эти симтомы предлагалось оценивать по 3-х балльной системе.

Зуд

0 отсутствует

1 легкий, четко определяется, но причиняет минимальное беспокойство и легко переносится

2 умеренный, причиняет беспокойство, но переносится

3 выраженный, труднопереносимый

Число высыпаний

0 нет

1 от 1 до 6

2 от 7 до 12

3 более 12

Нарушение сна

0 нет, сон не нарушен

1 легкое, не причиняет беспокойство

2 умеренное нарушение сна, причиняет беспокойство

3 выраженное, значительное нарушение сна

Кроме того, пациентов просили обратить внимание на возможные побочные эффекты препарата: сонливость, нарушение внимания, сухость во рту и другие.

По окончании исследования проводилась общая оценка эффективности лечения по следующей шкале:

1. Полный эффект. Симптомы фактически отсутствуют.

2. Значительный эффект. Симптомы значительно уменьшились; хотя они сохраняются, но практически не причиняют беспокойства.

3. Удовлетворительный эффект. Симптомы сохраняются и могут причинять беспокойство, но существенно уменьшились.

4. Отсутствие эффекта. Эффект отсутствует; все симптомы не изменились или увеличились по сравнению с исходными.

Результаты исследования

Пациенты, принимавшие участие в клиническом исследовании препарата Семпрекс, принимали препарат от 14 до 21 дня. Все больные получали Семпрекс по 8 мг 3 раза в сутки.

При лечении Семпрексом хронической рецидивирующей крапивницы выраженное улучшение состояния больных отмечалось к 4му дню приема препарата, полной ремиссии удалось добиться у 25 (71,4%) пациентов из 33 .

 

При оценке терапевтического эффекта препарата Семпрекс у больных хронической крапивницей были получены следующие результаты: у 25 (71,4%) пациентов был отмечен полный эффект от лечения, у 6 (17,1%) пациентов – значительный эффект, у 3 (8,6%) пациентов – удовлетворительный эффект; и отсутствие эффекта наблюдалось у 1 (2,9%) пациента (табл. 6).

 

Таким образом, положительные результаты лечения препаратом Семпрекс (полный и значительный эффект) получены у 32 (88,5%) пациентов, что свидетельствует о высокой эффективности препарата.

Большинство больных (33 пациента (94,3%) отметили хорошую переносимость препарата, нежелательные эффекты развились лишь у 2(5,7%) пациентов. Одна пациентка отмечала сонливость, и одну больную беспокоила тошнота. Эти симптомы были слабовыраженными, кратковременными, не требовали назначения медикаментов. Они разрешились самостоятельно в течение 2-3 дней и не потребовали отмены проводимой терапии.

Отдельного внимания заслуживают результаты исследования эффективности Семпрекса в группе пациентов с аутоиммунной хронической крапивницей.

У 12 (34,3%) из 35 пациентов с хронической идиопатической крапивницей нами получены положительные результаты внутрикожных тестов с аутологичной сывороткой, что позволяет предполагать участие аутоиммунных механизмов в развитии хронической крапивницы у этой группы больных.

При включении в исследование больные аутоиммунной хронической крапивницей по тяжести заболевания распределились следующим образом: таблица 7.

 

При оценке терапевтического эффекта препарата Семпрекс у больных хронической аутоиммунной крапивницей были получены следующие результаты: у 9 (75%) пациентов был отмечен полный эффект от лечения, у 1 (8,3%) пациента – значительный эффект, у 1 (8,3%) пациента – удовлетворительный эффект; и у 1 (8,3%) пациента эффект от терапии отсутствовал (таблица 8).

 

Таким образом, положительные результаты лечения препаратом Семпрекс (полный и значительный эффект) получены у 10 (83,3%) пациентов с аутоиммунной хронической крапивницей, что свидетельствует об эффективности препарата при этой труднокурабельной форме крапивницы.

Выводы

1. Акривастин (Семпрекс) высокоэффективный антигистаминный препарат II поколения для лечения как острой, так и хронической рецидивирующей крапивницы. У 25 (71,4%) пациентов с хронической крапивницей была достигнута полная ремиссия заболевания в результате лечения акривастином.

2. Высокая клиническая эффективность Семпрекса наблюдалась в группе больных хронической крапивницей аутоиммунного генеза. У 9 (75%) пациентов с хронической аутоиммунной крапивницей был получен полный эффект от лечения.

3. Клинический эффект препарата Семпрекса значимо проявлялся к 4 дню приема при хронической крапивнице, при острой крапивнице в течение первых часов и суток.

4. Быстрота наступления эффекта при применении Семпрекса позволяет рекомендовать его, как средство неотложной помощи в случае острой крапивцы и отека Квинки.

5. Препарат Семпрекс обладает хорошей переносимостью: большинство больных (90%) отметили хорошую переносимость препарата, у 2 (5,7%) пациентов были отмечены незначительные нежелательные явления (сухость слизистых оболочек, тошнота), не потребовавшие отмены исследуемого препарата и назначения дополнительного лечения.

Профессор Л.А. Горячкина, Н.М. Ненашева, Е.Ю. Борзова
РМАПО

Литература:

1. EAACI Position paper. A revised nomenclature for allergy. Allergy, September, 2001:56:813-824

2. Kanwar AJ, Greaves MW. Approach to the patient with chronic urticaria. Hosp Pract (Off Ed) 1996; 31(3):175-89

3. Greaves MW, Sabroe RA. ABC of allergies. Allergy and the skin. IUrticaria.// BMJ. 1998 Apr 11;316(7138):1147-50. Review.

4. Barlow RJ, Warburton F, Watson K, Black AK, Greaves MW.Diagnosis and incidence of delayed pressure urticaria in patients with chronic urticaria.//J Am Acad Dermatol. 1993 Dec;29(6):9548.

5. ODonnell BF, Lawlor F, Simpson J, Morgan M, Greaves MW.The impact of chronic urticaria on the quality of life.//Br J Dermatol. 1997 Feb;136(2):197-201.

6. Poon E, Seed PT, Greaves MW, KobzaBlack A.The extent and nature of disability in different urticarial conditions. //Br J Dermatol. 1999 Apr;140(4):667-71.

7. Champion RH.Urticaria: then and now.//Br J Dermatol. 1988 Oct;119(4):427-36. Review.

8. Hide M, Francis DM, Grattan CE, Hakimi J, Kochan JP, Greaves MW.Autoantibodies against the highaffinity IgE receptor as a cause of histamine release in chronic urticaria.// N Engl J Med. 1993 Jun 3;328(22):15996-04.

9. Niimi N, Francis DM, Kermani F, ODonnell BF, Hide M, KobzaBlack A, Winkelmann RK, Greaves MW, Barr RM.Dermal mast cell activation by autoantibodies against the high affinity IgE receptor in chronic urticaria.//J Invest Dermatol. 1996 May;106(5):100-16.

10. Fiebiger E, Hammerschmid F, Stingl G, Maurer D.AntiFcepsilonRIalpha autoantibodies in autoimmunemediated disorders. Identification of a structurefunction relationship.//J Clin Invest. 1998 Jan 1;101(1):243-51.

11. Sabroe RA, Grattan CE, Francis DM, Barr RM, Kobza Black A, Greaves MW. The autologous serum skin test: a screening test for autoantibodies in chronic idiopathic urticaria. //Br J Dermatol. 1999 Mar;140(3):446-52.

12. Hide M, Francis DM, Grattan CE, Barr RM, Winkelmann RK, Greaves MW.The pathogenesis of chronic idiopathic urticaria: new evidence suggests an autoimmune basis and implications for treatment.//Clin Exp Allergy. 1994 Jul;24(7):62-47. Review.

13. Sabroe RA, Seed PT, Francis DM, Barr RM, Black AK, Greaves MW.Chronic idiopathic urticaria: comparison of the clinical features of patients with and without antiFcepsilonRI or antiIgE autoantibodies.//J Am Acad Dermatol. 1999 Mar;40(3):443-50.

14. Grattan CE, Francis DM, Slater NG, Barlow RJ, Greaves MW.Plasmapheresis for severe, unremitting, chronic urticaria.//Lancet. 1992 May 2;339(8801):1078-80.

15. ODonnell BF, Barr RM, Black AK, Francis DM, Kermani F, Niimi N, Barlow RJ, Winkelmann RK, Greaves MW.Intravenous immunoglobulin in autoimmune chronic urticaria.//Br J Dermatol. 1998 Jan;138(1):10-16.

16. Grattan CE, ODonnell BF, Francis DM, Niimi N, Barlow RJ, Seed PT, Kobza Black A, Greaves MW.Randomized doubleblind study of cyclosporin in chronic idiopathic urticaria.//Br J Dermatol. 2000 Aug;143(2):365-72.

17. Leznoff A, Josse RG, Denberg J, Dolovich J. Association of chronic urticaria and angioedema with thyroid autoimmunity. Arch dermatol 1983; 119:636-40

18. Stafford CT. Urticaria as a sign of systemic disease.// Annals of allergy,V64, March, 1990

19. DiCampli C, Gasbarrini A, Nucera E, Franceschi F, Ojetti V, Sanz Torre E. Beneficial effects of Helicobacter pylori eradication on chronic idiopathic urticaria. Digest Dis Sci 1998; 43:1226-1229.

20. Wedi B, Wagner S, Werfel T, Manns MP, Kapp A. Prevalence of Helicobacter pylori associated gastritis in chronic urticaria. Int Arch Allergy Immunol 1998; 116: 288-294

21. Becker H, Meyer M, Paul E. Remission ratio of chronic urticaria: "Spontaneous" healing as result of eradication of Helicobacter pylori? Hautarzt 1998; 49:907911

22. Vasecchi R, Pigatto P. Chronic urticaria and Helicobacter pylori. Acta Demato Vener 1998; 78:440-442

23. Anderson MH, Wray BB, Hooks V. Chronic urticaria associated with adenocarcinima of the colon. Ann Allergy 1990; 64(1): 90 (abstract)

24. McWorter WP. Allergy and the risk of cancer. A prospective study using NHANESI followup data. Cancer 1988; 62:451-455.

25. Greaves MW, Sabroe RA. Histamine: the quintessential mediator.//J Dermatol. 1996 Nov;23(11):73540. Review

26. Charlesworth EN.Urticaria and angioedema: a clinical spectrum.

Ann Allergy Asthma Immunol. 1996 Jun;76(6):48495; quiz 49-59. Review.

27. Tillement JP.The advantages for an H1 antihistamine of a low volume of distribution.//Allergy. 2000;55 Suppl 60:17-21. Review.

28. Elliot C, Voegeli D, Church M, CloughG. Circadian rhythms in the cutaneous response to histamine. (Abstract)

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.