Рузам - новый подход в лечении и профилактике аллергических заболеваний (экспериментальные и клинические данные)

Печать
PDF

Рузам – новый антиаллергический препарат, разработанный в НИИ пульмонологии МЗ РФ, представляет собой по химической структуре липопротеин, полученный по оригинальной технологии из термофильного микробного штамма St. aureus, запатентованный в России, имеет международный приоритет. Показаниями к его применению является широкий спектр аллергических заболеваний.

Более 30 лет назад выдающийся российский ученый–фармаколог Н.В. Лазарев подчеркивал важность «изыскания средств воздействия на те готовые и рациональные, создававшиеся в длительном процессе эволюции организма комплексные реакции, которые играют в жизненном процессе исключительную роль и без которых вряд ли врачебные вмешательства были бы эффективными достаточно часто» [1].

В связи с этим особый интерес представляют лекарственные вещества, созданные на основе эндогенных субстратов. Такого рода препараты особенно важны в терапии аллергических заболеваний и, в первую очередь, наиболее распространенных из них – бронхиальной астмы, аллергических ринитов, атопических дерматитов. Исключительно большое значение для нового направления поиска лекарственных средств для патогенетической терапии указанных заболеваний имеют полученные в последние годы доказательства мультисистемности атопии, проявляющейся в функционально–морфологических изменениях различных отделов ЖКТ [2]. На большом клиническом материале показано, что воспалительные изменения слизистой ЖКТ аллергической природы, наблюдаемые в 98% случаев у больных бронхиальной астмой, атопическим дерматитом и другими аллергическими заболеваниями, поддерживаются длительной персистенцией хелико– и кампилобактерий. Нельзя исключить участие в этом процессе и других микроорганизмов, колонизирующих респираторный и желудочно–кишечный тракт [2].

В связи с этим следует вспомнить, что макроорганизм и его бактерии – это древнейшая симбиотическая система, возникшая одновременно с формированием пищеварительной трубки макроорганизма. Известно, что дисбактериоз кишечника является тяжелой патологией макроорганизма и что безмикробные животные представляют собой уникальную модель иммунодефицита, с одной стороны, и модель дефицита системы цитохрома Р–450 печени, с другой. У таких животных снижены содержание цитохрома Р–450, а также активность ряда важнейших ферментов: NADPH–цитохром Р–450–редуктазы, глутатион–S–трансферазы и эпоксидгидролазы [3].

Микробное сообщество кишечника – это не только древнейший регулятор пишеварения, но и мощный «метаболический орган» макроорганизма, имеющий гуморальные регуляторные связи с цитохром Р–450 – зависимой метаболической системой печени, реализуемые глико– и липопротеинами, липополисахаридами и другими веществами, которые продуцируют бактерии [3]. В оболочках клеток практически всех бактерий имеется пептидогликановый или мукопептидный слой, скелетную основу которого составляют чередующиеся молекулы N–ацетилмерамурамовой кислоты и N–ацетилглюкозамина. Эти гликопептиды рассматривают в настоящее время как регуляторы различных функций макроорганизма, в том числе активности иммунной и нервной систем. Установлено, что персистирующие микроорганизмы инициируют целый каскад иммунологических реакций с выделением большого числа провоспалительных медиаторов: лейкотриенов, простагландинов, нейропептидов, цитокинов – IL–4, IL–5, IL–6, IL–13, TNF-a, хемокинов и др. факторов. Таким образом, лимфоидная ткань, ассоциированная не только с бронхами и ротоглоткой, но и с кишечником, в комплексе с цитохром Р–450 – зависимой метаболической системой печени и легких, становится центральным звеном активации основных патогенетических реакций, лежащих в основе аллергического процесса.

Именно с этих позиций, как нам кажется, следует рассматривать механизмы действия оригинального препарата Рузам.

Исследование Рузама на экспериментальных моделях аллергии

Для изучения антиаллергических свойств Рузама мы использовали экспериментальные модели аллергии. Важнейшей из них, наиболее адекватной бронхиальной астме у человека и весьма информативной является модель аллергического воспаления легких у морских свинок. Основу этого аллергического процесса, индуцируемого аэрозольным введением антигена (овальбумина), составляет эозинофильное воспаление, характеризующееся инфильтрацией паренхимы легких эозинофилами, повышением цитоза в бронхоальвеолярном смыве (БАС), а также резким увеличением количества эозинофилов и нейтрофилов в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) (в 4–5 и 6–7 раз по сравнению с исходным уровнем, соответственно). Кроме того, аллергический характер воспаления подтверждается усилением дегрануляции тучных клеток, уменьшением возврата бронхоальвеолярной жидкости (вследствие спазма бронхов), значительным увеличением медиаторов аллергии и воспаления в БАЛ – гистамина, PGE, LTC, TBxB. Развитие аллергического воспаления в легких морских свинок сопровождалось гиперплазией бронхоассоциированной лимфоидной ткани [4].

Рузам при курсовом ингаляционном введении (ежедневно 1 раз в день в течение 6 дней) в дозе 40 мкг белка/мл эффективно снижал проявления аллергической воспалительной реакции в легких морских свинок: достоверно уменьшал показатель цитоза; по данным эндопульмональной цитограммы, значительно снижал процентное содержание эозинофилов (в 2 раза) и нейтрофилов (в 2,7 раза) в БАЛ и межальвеолярных перегородках. По абсолютным показателям выявлена та же закономерность: значительное снижение количества эозинофилов в БАС (в 2 раза) и снижение количества нейтрофилов (в 3 раза). По данным морфометрии Рузам в 4 раза уменьшал содержание полиморфноядерных лейкоцитов, преимущественно эозинофилов, в легких (до нормы), нормализовал содержание тучных клеток в легком и индекс дегрануляции. При гистологическом исследовании легких практически отсутствовали явления воспаления и обструктивной эмфиземы, характерные для контрольной группы. Кроме того, объем возврата БАС (показатель степени расширения бронхов под воздействием проводимой терапии) достоверно возрастал и приближался к контрольным цифрам. В отличие от Рузама кромогликат натрия в условиях данной модели оказывал лишь слабый эффект на аллергический процесс в легких, который оценивали по тем же показателям.

Выявленные терапевтические эффекты Рузама, в первую очередь, значительное снижение числа эозинофилов в БАЛ и подавление Th–2– зависимой эозинофильной инфильтрации в легких позволяют предположить, что одним из механизмов действия Рузама является индукция апоптоза эозинофилов и нейтрофилов или какой–то иной путь подавления синтеза или экспрессии рецепторов ключевых Th–2 – зависимых цитокинов. Не менее существенную роль может играть и другой механизм, заключающийся в торможении под действием Рузама миграции Т–лимфоцитов в легкие, инициируемой разрешающей дозой антигена.

Действие Рузама исследовали и на другой классической модели аллергии – реакции пассивной кожной анафилаксии у крыс по Goose a. Blair, которую вызывали с помощью внутрикожной инъекции гомологичной сыворотки с титром IgE–антител 1:128 и введения через 48 часов разрешающей дозы овальбумина и Evans blue (в/в). Эффект оценивали по площади окрашенного пятна на внутренной поверхности кожи спины крыс. Рузам в очень низкой концентрации (0,01%) при локальном воздействии вызывал значительное ингибирование ПКА, равное 43% (p

 

Академик РАМН, профессор А.Г. Чучалин, профессор В.Л. Ковалёва, д.м.н. Н.А. Колганова 
НИИ пульмонологии МЗ РФ, Москва