Что такое наследственные заболевания и как с ними быть?

Опубликовано От adminКомментарии к записи Что такое наследственные заболевания и как с ними быть? отключены

Рак молочной железы

 

Что такое наследственные заболевания и как с ними быть?

 

Наследственные заболевания передаются от одного или обоих родителей детям. Их вызывают генетические мутации, но далеко не все генетические заболевания являются наследственными. Как в этом разобраться, какие виды заболеваний бывают, как их лечить и как диагностировать — рассказываем в нашей статье.

Что такое наследственные заболевания

Наследственные заболевания — это заболевания, обусловленные генными или хромосомными мутациями.

У людей от 20 000 до 25 000 генов. Генетическая мутация возникает, когда изменяется один или несколько генов. Если это генетическое изменение передается детям, то это наследственное генетическое заболевание.

Если у партнеров совпадает статус носительства определенных болезней, то есть высокий риск рождения ребенка с наследственным заболеванием.

Если у вас не проявляются симптомы заболевания, вы по-прежнему можете быть носителем и передать мутации своим детям.

Kak-peredayutsya-nasledstvennie-zabolevaniya-

«Когда я сдала тест, жить стало спокойнее»: чем анализ генов полезен нашим клиентам

Многие генетически обусловленные заболевания проявляются не сразу после рождения, а спустя некоторое время.

Чем отличаются наследственные заболевания от врожденных нарушений

Все наследственные заболевания имеют генетическое происхождение, т. е. являются результатом изменения одного или нескольких генов и передаются из поколения в поколение. Симптомы могут не проявляться с самого рождения.

Врожденные нарушения могут быть наследственными или нет, а симптомы могут проявляться с рождения. Но их появление не обязательно связано с генетикой.

Виды наследственных заболеваний

Наследственные заболевания разделяются на хромосомные, генные и митохондриальные.

Хромосомные заболевания

Хромосомные заболевания возникают в результате изменения числа или структуры хромосом. Они характеризуются общими признаками: маленькая масса и длина тела при рождении, отставание в умственном и физическом развитии, задержка и аномалии полового развития и прочее.

Хромосомные заболевания наследуются редко. И более чем в 95% случаев риск повторного рождения в семье ребенка с хромосомной патологией не превышает общепопуляционного уровня.

Хромосомные заболевания с аномалиями числа хромосом включают:

  • синдром Патау,
  • синдром Эдвардса,
  • синдром трисомии хромосомы 8.

А хромосомные заболевания с аномалиями структуры хромосом — синдром Ди Джорджи, синдром Вольфа-Хиршхорна, синдром «кошачьего крика», синдром Альфи, синдром Орбели.

Моногенные заболевания

Моногенные заболевания возникают в результате повреждения ДНК на уровне гена. Количество моногенных заболеваний по некоторым оценкам достигает 5000.

Среди признаков моногенных болезней можно выделить:

  • различные формы умственной отсталости,
  • дефекты органов слуха, зрения,
  • скелетные дисплазии,
  • болезни нервной, эндокринной, иммунной и других систем.

К числу наиболее известных моногенных болезней относятся муковисцидоз, гемофилия А и В, болезнь Гоше, миодистрофия Дюшенна/Беккера, спинальная мышечная атрофия, дальтонизм.

Выявить тяжелые моногенные заболевания можно с помощью пренатальной диагностики, а также Облысение, определив наличие мутаций у родителей с помощью Генетического теста Атлас.

Kak-peredayutsya-nasledstvennie-zabolevaniya-

Что можно узнать из генетического теста?

Митохондриальные заболевания

Обусловлены генетическими, структурными, биохимическими дефектами в функционировании митохондрий, которые приводят к нарушению тканевого дыхания.

А болезни, вызванные мутациями в митохондриальной ДНК, наследуются исключительно по материнской линии.

Kak-peredayutsya-nasledstvennie-zabolevaniya-

Если именно таким образом было унаследовано митохондриальное заболевание, существует 100% вероятность того, что каждый ребенок в семье его унаследует.

Симптомы могут включать нарушение роста, слабость мышц, аутизм, ментальные расстройства, проблемы с дыханием, слухом и зрением.

Примеры митохондриальных заболеваний: синдром Лея, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, наследственная оптическая нейропатия Лебера и другие.

Полигенные или мультифакториальные заболевания

Существуют также болезни с наследственной предрасположенностью, которые называют мультифакториальными или полигенными заболеваниями.

Мультифакториальные заболевания обусловлены наследственными факторами риска, и в значительной степени — неблагоприятным воздействием среды.

Kak-peredayutsya-nasledstvennie-zabolevaniya-

К таким заболеваниям относятся большинство хронических заболеваний, включая сердечно-сосудистые, эндокринные, иммунные, нервно-психические, онкологические и др.

Например, бронхиальная астма, сахарный диабет, ревматоидный артрит, гипертоническая болезнь сердца и т. д.

Как передаются наследственные заболевания

Организм человека состоит из триллионов клеток. Каждая имеет ядро, которое содержит хромосомы. Каждая хромосома состоит из плотно свернутых нитей дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).

Kak-peredayutsya-nasledstvennie-zabolevaniya-

Гены — это инструкции по сборке белков в нашем организме, которые определяют специфические черты каждого человека, например, цвет глаз или волос.

Большинство клеток в организме обычно содержат 46 хромосом, организованных в 23 пары. В каждой из этих 23 пар есть одна унаследованная хромосома от отца и одна — от матери. Из 23 пар 22 пары одинаковые у женских и мужских организмов, а одна оставшаяся определяет, являетесь вы мужчиной (XY) или женщиной (XX).

Мутации, из-за которых возникают наследственные заболевания, могут иметь доминантный или рецессивный характер наследования.

Доминантное наследование означает, что только одна копия гена — от матери или отца — должна иметь мутацию (или патогенный вариант гена) для проявления признака или заболевания. А при рецессивном типе человек наследует две измененные копии одного и того же гена.

Аутосомно-доминантный паттерн наследования

При аутосомно-доминантном наследовании заболеваний генетически обусловленная болезнь проявляется в том случае, если у человека есть хотя бы один мутированный ген, и этот ген не расположен на половых (Х и Y) хромосомах.

Болезнь Хантингтона и синдром Марфана — два примера аутосомно-доминантных болезней. Мутации в генах BRCA1 и BRCA2, которые также связаны с раком молочной железы, передаются по этой схеме.

Аутосомно-рецессивный паттерн наследования

При аутосомно-рецессивном наследовании мутируют обе копии генов. Чтобы унаследовать аутосомно — рецессивное заболевание, такое как муковисцидоз, спинальная мышечная атрофия, или фенилкетонурия (ФКУ), оба родителя должны быть носителями.

Ребенок наследует две копии дефектного гена — по одной от каждого родителя. Например, люди, имеющие одну копию гена с мутацией, а вторую — без мутации, называются носителями, потому что сами они здоровы.

Х-сцепленное рецессивное наследование

В Х-сцепленном рецессивном наследовании мутированный ген находится на Х-хромосоме. Болезнь проявляется только в случае, если другой Х-хромосомы с нормальной копией того же гена у человека нет.

Мышечная дистрофия Дюшенна, некоторые виды дальтонизма и гемофилия А — примеры рецессивных заболеваний, связанных с X-хромосомой.

Мужчина с рецессивным заболеванием, связанным с X-хромосомой, передаст свою нетронутую Y-хромосому сыновьям, и ни один из них не пострадает. Если он передаст свою Х-хромосому (с дефектным геном) своим дочерям, то все они будут носителями болезни. У его дочерей может не быть симптомов или только легкие признаки заболевания, но они могут передать мутированный ген своим детям.

Женщины-носители рецессивного заболевания, связанного с X-хромосомой, часто имеют лёгкие признаки заболевания или вообще не имеют симптомов.

Это связано с тем, что у женщин-носителей есть одна нормальная копия гена и одна мутированная копия. Нормальная копия обычно компенсирует дефектную копию в женском организме, в отличие от мужчин, у которых только одна X-хромосома.

Kak-peredayutsya-nasledstvennie-zabolevaniya-

Женщины, имеющие только один патологический ген, передают заболевание в среднем половине своих детей вне зависимости от пола. Женщины же, имеющие два патологических гена, передают заболевание всем своим детям. К таким заболеваниям относятся гемофилия А и дальтонизм.

Kak-peredayutsya-nasledstvennie-zabolevaniya-

Как генетическое тестирование помогает при планировании семьи

Если вы знаете или предполагаете, что у вас или вашего партнера в семейной истории есть какое-либо генетическое заболевание, вы можете определить это с помощью Генетического теста Атлас.

Как лечить наследственные заболевания и как с ними жить?

Раньше наследственные заболевания были неизлечимы. Сейчас это по-прежнему остаётся проблемой для многих заболеваний, но для некоторых из них методы лечения уже найдены. Например, это касается болезней, связанных с нарушением метаболизма.

При большинстве наследственных нарушений обмена веществ один фермент либо вообще не вырабатывается организмом, либо вырабатывается в форме, которая не работает.

Например, при отсутствии какого-либо фермента в организме могут накапливаться токсичные вещества или может не синтезироваться необходимый продукт — как при гемохроматозе 1 типа.

Kak-peredayutsya-nasledstvennie-zabolevaniya-

При этом заболевании организм поглощает слишком много железа из пищи и не может естественным образом избавиться от избытка. Это может привести к чрезмерному накоплению железа в сердце, поджелудочной железе и печени.

Лечение генетических нарушений обмена веществ следует двум общим принципам:

  • Необходимо сократить или исключить прием любой пищи или лекарств, которые не усваиваются организмом.
  • Заменить или восполнить отсутствующий или неактивный фермент для восстановления метаболизма с помощью диеты и/или лекарств.

Муковисцидоз

Есть более серьезные и распространенные наследственные заболевания, которые не лечатся. Например, муковисцидоз — скопление слизи в лёгких и в пищеварительной системе. От муковисцидоза нет лекарства, но разные методы контроля симптомов помогают предотвращать или уменьшать осложнения и облегчать жизнь с этим заболеванием.

Муковисцидоз — скопление слизи в лёгких и в пищеварительной системе.

Со временем муковисцидоз прогрессирует и может привести к летальному исходу, особенно при наличии сопутствующих инфекций. Сегодня благодаря достижениям медицины около половины людей с муковисцидозом доживают до 40 лет.

Спинальная мышечная атрофия (СМА)

Одно из самых тяжелых наследственных заболеваний, спинальная мышечная атрофия, также с недавнего времени поддается лечению с помощью генной терапии. Но доступен этот метод далеко не каждому.

Препарат для лечения СМА — самый дорогой лекарственный препарат в мире.

Лечение или купирование генетических заболеваний стало возможным благодаря международному проекту «Геном человека» по изучению и картированию генов человека, произошел прорыв в диагностике и лечении наследственных заболеваний.

Результаты проекта помогают не только находить гены, мутации в которых приводят к заболеваниям, но и диагностировать их с максимальной точностью.

Как узнать, являюсь ли я носителем генетического заболевания?

Наши гены содержат инструкции, которые сообщают организму, как правильно функционировать.

При изменении этих инструкций развиваются различные заболевания. Во многих случаях симптомы впервые проявляются в зрелом возрасте, поэтому иногда мы не знаем, что являемся носителями.

Kak-peredayutsya-nasledstvennie-zabolevaniya-

Предупредить риски развития и передачи наследственного заболевания можно с помощью Генетического теста Атлас.

  • Gráinne SG. et al.,Mitochondrial diseases
  • Khera AV. et al.,Genome-wide polygenic scores for common diseases identify individuals with risk equivalent to monogenic mutations
  • Piguet B. et al.,Dominantly inherited drusen represent more than one disorder: A historical review
  • Schon EA. et al.,Human mitochondrial DNA: roles of inherited and somatic mutations
  • Wilfert AB. et al.,Recent ultra-rare inherited variants implicate new autism candidate risk genes
  • X-linked Recessive: Red-Green Color Blindness, Hemophilia A
  • Cystic fibrosis: overview and treatment
  • Spinal muscular atrophy: overview and treatment
Источники:

https://atlas.ru/blog/chto-takoie-nasliedstviennoie-zabolievaniie-i-kak-iegho-diaghnostirovat/

Генетические нарушения у человека и методы их выявления

Генами называются участки ДНК, в которых закодирована структура всех белков в теле человека или любого другого живого организма. В биологии действует правило: «один ген – один белок», то есть в каждом гене содержится информация только об одном определенном белке.

В 1990 году большая группа ученых из разных стран начала проект под названием «Геном человека». Он завершился в 2003 году и помог установить, что человеческий геном содержит 20–25 тысяч генов. Каждый ген представлен двумя копиями, которые кодируют один и тот же белок, но могут немного различаться. Большинство генов одинаковые у всех людей – различается всего 1%.

ДНК находится в клетке внутри ядра. Она особым образом организована в виде хромосом – эти нитеподобные структуры можно рассмотреть в микроскоп с достаточно большим увеличением. Внутри хромосомы ДНК намотана на белки – гистоны. Когда гены неактивны, они расположены очень компактно, а во время считывания генетического материала молекула ДНК расплетается.

Kak-peredayutsya-nasledstvennie-zabolevaniya-

В клетках человека есть структуры, которые называются митохондриями. Они выполняют роль «электростанций» и отвечают за дыхание. Это единственные клеточные органеллы, у которых есть собственная ДНК. И в ней тоже могут возникать нарушения.

Весь набор хромосом в клетке называется кариотипом. В норме у человека он представлен 23 парами хромосом, всего их 46. Выделяют два вида хромосом:

  • 22 пары аутосом одинаковы у мужчин и женщин. В каждой паре хромосомы имеют одинаковую длину и содержат одинаковые наборы генов.
  • Одна пара половых хромосом. У женщин это две X-хромосомы. Одна из них неактивна и плотно свернута – ее называют тельцем Барра. У мужчин одна половая хромосома представлена X-хромосомой, а вторая – Y-хромосомой, она меньше по размерам.

Методы исследования хромосом

Для исследования кариотипа применяют специальный метод – световую микроскопию дифференциально окрашенных метафазных хромосом культивированных лимфоцитов периферической крови.

Этот анализ применяется для диагностики различных хромосомных заболеваний. Он позволяет выявлять такие нарушения, как:

  • Грубые изменения в кариотипе – изменение количества хромосом. Например, при синдроме Дауна в клетках ребенка присутствует лишняя хромосома №21.
  • Присутствие в организме клеток с разными кариотипами. Это явление называется мозаицизмом.
  • Хромосомные аберрации – нарушение структуры хромосом, внутрихромосомные и межхромосомные перестройки. Сюда относятся делеции (утрата участка хромосомы), дупликации (удвоение участка хромосомы), инверсии (поворот участка хромосомы на 180 градусов), транслокации (перенос участка одной хромосомы в другую).

Kak-peredayutsya-nasledstvennie-zabolevaniya-

Однако с помощью исследования кариотипа можно выявить не все генетические нарушения. Оно не способно обнаружить такие изменения, как:

  • микроделеции и микродупликации, когда утрачивается или дублируется очень маленький участок хромосомы;
  • болезни обмена, вызванные нарушением последовательности «букв» генетического кода в отдельных генах;
  • митохондриальные заболевания, связанные с нарушениями в генетическом материале митохондрий;
  • низкопроцентный мозаицизм, когда клеток с неправильным кариотипом очень мало;
  • мутации в отдельных генах, которые не приводят к изменению внешнего вида хромосом;
  • эпигенетические расстройства, при которых структура хромосом и генов не меняется, но изменяется их функция.

Kak-peredayutsya-nasledstvennie-zabolevaniya-

Для получения дополнительной информации, не видимой в световой микроскоп, используют хромосомный микроматричный анализ (ХМА). С его помощью можно изучить все клинически значимые участки генома и выявить изменения в количестве и структуре хромосом, а именно микрополомки (микроделеции и микродупликации).

Во время хромосомного микроматричного анализа применяют технологию полногеномной амплификации и гибридизации фрагментов опытной ДНК с олигонуклеотидами, нанесенными на микроматрицу. Если объяснять простыми словами, то сначала ДНК, которую необходимо изучить, копируют, чтобы увеличить ее количество, а затем смешивают ее со специальными ДНК-микрочипами, которые помогают выявлять различные нарушения.

Эта методика позволяет в одном исследовании выявлять делеции и дупликации участков ДНК по всему геному. Разрешающая способность стандартного ХМА от 100 000 пар нуклеотидов – «букв» генетического кода (в отдельных регионах от 10 000 п. н.).

С помощью ХМА можно выявлять:

  • изменения числа хромосом;
  • дупликации и делеции, в том числе микродупликации и микроделеции;
  • отсутствие гетерозиготности – утрату одной из двух копий гена. Это явление имеет важное значение в онкологии, при болезнях импринтинга (когда активность гена зависит от того, от какого из родителей он получен), аутосомно-рецессивных заболеваниях (связанных с рецессивными генами – о них мы поговорим ниже), близкородственных браках;
  • однородительские дисомии, когда в геноме ребенка присутствуют две хромосомы от одного родителя.

Однако, как и предыдущий метод, хромосомный микроматричный анализ имеет некоторые ограничения. Он не позволяет выявлять или ограничен в выявлении таких аномалий, как:

  • сбалансированные хромосомные аномалии, когда в хромосомах происходят изменения, которые не приводят к добавлению или утрате генетического материала. К ним относятся инверсии (разворот участка хромосомы на 180 градусов), реципрокные транслокации (обмен участками между хромосомами), небольшие инсерции (вставки в хромосомах);
  • мозаицизм, если клеток с нарушениями в кариотипе менее 15%;
  • CNV (copy number variation) – повторы небольших участков генома;
  • точечные мутации – замены отдельных «букв» генетического кода;
  • экспансия (увеличение) повторов коротких участков в ДНК;
  • аномалии метилирования – присоединения особых метильных групп к определенным участкам ДНК, которые меняют активность генов.

Мутации в генах и заболевания, к которым они способны приводить

Мутации – это изменения, которые происходят в ДНК как случайным образом, так и под действием разных факторов, например химических веществ, ионизирующих излучений. Они могут затрагивать как отдельные «буквы» генетического кода, так и большие участки генома. Мутации происходят постоянно, и это основной двигатель эволюции. Чаще всего они бывают нейтральными, то есть ни на что не влияют, не приносят ни вреда, ни пользы. В редких случаях встречаются полезные мутации – они дают организму некоторые преимущества. Также встречаются вредные мутации – из-за них нарушается работа важных белков, наоборот, происходят достаточно часто. Генетические изменения, которые происходят более чем у 1% людей, называются полиморфизмами – это нормальная, естественная изменчивость ДНК Полиморфизмы ответственны за множество нормальных отличий между людьми, таких как цвет глаз, волос и группа крови.

Все внешние признаки и особенности работы организма, которые человек получает от родителей, передаются с помощью генов. Это важнейшее свойство всех живых организмов называется наследственностью. В зависимости от того, как проявляются гены в тех или иных признаках, их делят на две большие группы.

  • Доминантные гены. Выражаясь простым языком, эти гены более «сильные». Если в клетках присутствует хотя бы одна копия такого гена, его признаки проявятся.
  • Рецессивные гены «слабее» доминантных. Если у человека одна копия гена доминантная и одна рецессивная, – проявится признак доминантной. А для проявления рецессивного признака нужно две соответствующих копий.

Kak-peredayutsya-nasledstvennie-zabolevaniya-

Например, карий цвет глаз у человека является доминантным. Поэтому у кареглазых родителей с высокой вероятностью родится кареглазый ребенок. Если у одного из родителей глаза карие, а у другого голубые, то вероятность рождения кареглазых детей в такой семье тоже высока. У двух голубоглазых родителей, скорее всего, все дети тоже будут голубоглазыми. А вот у кареглазых родителей может родиться ребенок с голубыми глазами, если у обоих есть рецессивные «гены голубоглазости», и они достанутся ребенку. Конечно, это упрощенная схема, потому что за цвет глаз отвечает не один, а несколько генов, но на практике эти законы наследования зачастую работают. Аналогичным образом потомству могут передаваться и наследственные заболевания.

Как выявляют рецессивные мутации?

Для выявления мутаций, которые передаются рецессивно, используют целый ряд исследований.

Секвенирование по Сэнгеру – метод секвенирования (определения последовательности нуклеотидов, буквально – «прочтение» генетического кода) ДНК, также известен как метод обрыва цепи. Анализ используется для подтверждения выявленных мутаций. Это лучший метод для идентификации коротких тандемных повторов и секвенирования отдельных генов. Метод может обрабатывать только относительно короткие последовательности ДНК (до 300–1000 пар оснований) одновременно. Однако самым большим недостатком этого метода является большое количество времени, которое требуется для его проведения.

Если неизвестно, какую нужно выявить мутацию, то используют специальные панели.

Панель исследования — тестирование на наличие определенных мутаций, входящих в перечень конкретной панели исследования. Анализ позволяет выявить одномоментно разные мутации, которые могут приводить к генетическим заболеваниям. Анализ позволяет компоновать мутации в панели по частоте встречаемости (скрининговые панели, направленные на выявление носительства патологической мутации, часто встречаемой в данном регионе или в определенной замкнутой популяции) и по поражаемому органу или системе органов (панель «Патология соединительной ткани»). Но и у этого анализа есть ограничения. Анализ не позволяет выявить хромосомные аберрации, мозаицизм и мутации, не включенные в панель, митохондриальные заболевания, а также эпигенетические нарушения.

Не в каждой семье можно отследить все возможные рецессивные заболевания. Тогда на помощь приходит секвенирование экзома – тест для определения генетических повреждений (мутаций) в ДНК путем исследования в одном тесте практически всех областей генома, кодирующих белки, изменения которых являются причиной наследственных болезней.

Секвенирование следующего поколения-NGS – определение последовательности нуклеотидов в геномной ДНК или в совокупности информационных РНК (транскриптоме) путем амплификации (копирования) множества коротких участков генов. Это разнообразие генных фрагментов в итоге покрывает всю совокупность целевых генов или, при необходимости, весь геном.

Kak-peredayutsya-nasledstvennie-zabolevaniya-

Анализ позволяет выявить точечные мутации, вставки, делеции, инверсии и перестановки в экзоме. Анализ не позволяет выявить большие перестройки; мутации с изменением числа копий (CNV); мутации, вовлеченные в трехаллельное наследование; мутации митохондриального генома; эпигенетические эффекты; большие тринуклеотидные повторы; рецессивные мутации, связанные с Х-хромосомой, у женщин при заболеваниях, связанных с неравномерной Х-деактивацией, фенокопии и однородительские дисомии, и гены, имеющие близкие по структуре псевдогены, могут не распознаваться.

Что делать, если в семье есть наследственное заболевание?

Существуют два способа выявить наследственные генетические мутации у эмбриона:

Предимплантационное генетическое тестирование (ПГТ) в цикле ЭКО. Это диагностика генетических заболеваний у эмбриона человека перед имплантацией в слизистую оболочку матки, то есть до начала беременности. Обычно для анализа проводится биопсия одного бластомера (клетки зародыша) у эмбриона на стадии дробления (4–10 бластомеров). Существует несколько видов ПГТ: на хромосомные отклонения, на моногенные заболевания и на структурные хромосомные перестройки. Данные Simon с соавторами (2018) говорят о том, что в случае проведения ЭКО с ПГТ у пациентки 38–40 лет результативность ЭКО составляет 60%. Но при исследовании эмбриона есть ряд ограничений. Так, из-за ограниченного числа клеток можно не определить мозаицизм.

Если нет возможности провести ЭКО с ПГТ, то используют второй вариант – исследование плодного материала во время беременности.

Для забора плодного материала используют инвазивные методы:

  • биопсия хориона – когда берут клетки из плаценты;
  • амниоцентез – когда берут клетки амниотической жидкости.

Далее эти клетки исследуют при помощи одного или нескольких генетических тестов (которые имеют свои ограничения). Проведение инвазивных методов может быть связано с риском для беременности порядка 1%.

Таким образом, проведя дополнительные исследования, можно значительно снизить риск рождения ребенка с генетическим заболеванием в конкретной семье. Но привести этот риск к нулю на сегодняшний день, к сожалению, невозможно, так как любой генетический тест имеет ряд ограничений, что делает невозможным исключить абсолютно все генетические болезни.

Kak-peredayutsya-nasledstvennie-zabolevaniya-

Автор статьи

Пелина Ангелина Георгиевна

Ведёт генетическое обследование доноров Репробанка, осуществляет подбор доноров для пар, имеющих ранее рождённых детей с установленной генетической патологией.

Источники:

https://reprobank.ru/novosti/stati/geneticheskie-narusheniya

Первичный иммунодефицит – симптомы и лечение

Что такое первичный иммунодефицит? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Сараевой Юлии Вадимовны, иммунолога со стажем в 13 лет.

Над статьей доктора Сараевой Юлии Вадимовны работали литературный редактор Вера Васина , научный редактор Юрий Бурда и шеф-редактор Маргарита Тихонова

 

Дата публикации 22 апреля 2022 Обновлено 25 апреля 2022

Определение болезни. Причины заболевания

Первичные иммунодефициты (ПИД; Inborn errors of immunity) — это обширная и разнородная группа заболеваний, связанных с врождёнными нарушениями иммунитета. Они проявляются повышенной восприимчивостью к инфекциям, их тяжёлым течением, частыми рецидивами и устойчивостью к лечению.

Инфекционные заболевания у пациентов с ПИД могут развиваться под действием возбудителей, которые не опасны для здоровых людей. Чаще всего это инфекции бронхолёгочной системы (пневмония, бронхит), ЛОР-органов (отит, синусит), кожи и слизистых оболочек (абсцесс, пиодермия), гнойные лимфадениты, остеомиелит и сепсис. При некоторых формах ПИД чаще развиваются аллергические, аутоиммунные заболевания и злокачественные опухоли [2] .

Причины первичных иммунодефицитов

Врождённые нарушения иммунитета возникают из-за генетических дефектов. Характер этих дефектов, их выраженность и тяжесть симптомов могут различаться [1] . С первичными иммунодефицитами связано 354 врождённых нарушений иммунитета и 430 генов. Вариантов ПИД описано более 400, механизм развития болезни известен примерно в 80 % случаев [10] .

ПИД относится к наследственным заболеваниям, но ребёнок с такой патологией может родиться и у здоровых родителей в результате случайной мутации в гене, значимом для работы иммунной системы.

Распространённость первичных иммунодефицитов

Предположительно, в мире от первичных иммунодефицитов страдает более 6 млн человек, но в 70–90 % случаев заболевание остаётся невыявленным [7] . Это связано с тем, что не везде доступны современные методы диагностики. Кроме того, во многих регионах не хватает квалифицированных специалистов, способных своевременно обнаружить заболевание и назначить соответствующее лечение.

В России, предположительно, около 20 000 человек страдает первичным иммунодефицитом, но выявлен он только у 3500 пациентов [13] . Это означает, что бóльшая часть заболевших не получает необходимого лечения.

У 70 % пациентов ПИД проявляется до 20 лет, около 60 % больных — мужчины [10] . Чаще всего первичные иммунодефициты диагностируют в детстве. Самые тяжёлые формы выявляют вскоре после рождения, менее тяжёлые — в первый год жизни. Лёгкие формы, например селективный дефицит иммуноглобулинов А (Ig A), могут долгое время оставаться незамеченными и обнаружиться только во взрослом возрасте. Их выявляют как при появлении характерных симптомов, так и случайно, например при обследовании по поводу других заболеваний или при скрининговых исследованиях.

Распространённость всех форм ПИД различна, в среднем она составляет 1 случай на 10–100 тыс. новорождённых. Чаще всего встречается селективный дефицит иммуноглобулинов A (Ig A) — 1 случай на 500–1500 человек. Среди них наиболее распространены дефекты образования антител — 50–60 % от всех случаев, комбинированные ПИД — 10–30 %, дефекты фагоцитоза (при котором клетки перестают поглощать и переваривать вредоносные частицы) — 10–20 %, дефекты системы комплемента (важного звена иммунитета) — 16 % [1] [2] .

Многие ПИД чрезвычайно опасны для жизни и плохо поддаются терапии, поэтому часть пациентов не доживает до взрослого возраста. Главной проблемой остаётся сложность выявления болезни — часто диагноз устанавливают спустя годы. В это время пациенты не получают нужного лечения, что ухудшает прогноз.

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением – это опасно для вашего здоровья!

Симптомы первичного иммунодефицита

Национальной ассоциацией экспертов в области первичных иммунодефицитов совместно с Благотворительным фондом «Подсолнух» был разработан список признаков, указывающих на ПИД. При обнаружении двух или более симптомов из этого списка необходима консультация иммунолога.

Настораживающие признаки первичных иммунодефицитов:

  1. Семейный анамнез — наличие ПИД у родственников любого возраста или смерть детей в семье от тяжёлых инфекций.
  2. Частые бактериальные инфекции — отит, синусит, пневмония, бронхит. Для детей — два и более тяжёлых синусита, две и более пневмонии, восемь и более гнойных отитов в течение года. Для взрослых — два и более отита или тяжёлых обострения синусита, две и более пневмонии в год или одна пневмония в год больше двух лет подряд.
  3. Тяжёлое течение бактериальных инфекций — необходимость длительной терапии антибиотиками (2 мес. и более), наличие осложнений.
  4. Инфекции, вызванные условно-патогенными возбудителями, — тяжёлые кандидозы, пневмоцистная инфекция, атипичные микобактерии и т. п.
  5. Тяжёлые или атипичные кожные высыпания и отёки — эритемы неизвестного происхождения у грудных детей, повторяющиеся отёки лица и тела без крапивницы, отсутствие эффекта от лечения глюкокортикостероидами и антигистаминными средствами.
  6. Воспалительное заболевание кишечника с ранним началом и/или тяжёлым течением. Для взрослых — стойкий жидкий стул (до 10–15 раз в день) с потерей массы тела; для детей — отставание в весе на фоне повторных эпизодов диареи.
  7. Ухудшение общего анализа крови — существенное снижение одного или нескольких абсолютных показателей клеток крови.
  8. Длительное увеличение лимфоузлов, печени и селезёнки — важна не только длительность, но и степень увеличения. При нагноении лимфоузла может возникать боль.
  9. Значительное уменьшение размеров тимуса по данным УЗИ — размеры зависят от возраста и массы тела, нормы указаны в специальных таблицах.
  10. Повторные эпизоды лихорадки (температура выше 38 °С) без очагов инфекции. Повторная лихорадка со слабостью, нарушением активности и признаками воспаления по анализам — это повод обратиться к врачу. Чаще всего лихорадка без очага инфекции возникает из-за вирусных инфекций, которые проходят самостоятельно. Но если эти эпизоды протекают тяжело, нужно насторожиться.
  11. Сочетание нескольких аутоиммунных нарушений, включая эндокринопатии, — гипопаратиреоз, недостаточность коры надпочечников, гипогонадизм, заболевания щитовидной железы, диабет, артрит, системная красная волчанка, дерматомиозит, склеродермия, мембранопролиферативный гломерулонефрит и т. д.
  12. Особенности строения лица. Должны насторожить следующие признаки:
  13. маленький объём мозгового отдела черепа;
  14. особенности лицевого скелета — высокое нёбо;
  15. эпикант — вертикальная кожная складка на внутренней стороне верхнего века;
  16. широкая переносица и широко поставленные глаза;
  17. низко или асимметрично расположенные уши [5] .

Kak-peredayutsya-nasledstvennie-zabolevaniya-

Список симптомов, позволяющих заподозрить первичный иммунодефицит, постоянно обновляется.

Важно знать, что частые неосложнённые инфекции не являются признаком первичного иммунодефицита, особенно у детей во время адаптации к садику или школе. Самая частая причина повторных инфекций — это неадекватный приём антибиотиков и наличие возбудителей, устойчивых к лечению. Устойчивость инфекций постоянно растёт — это связано с тем, что антибиотики нередко принимают без показаний, нарушают схемы лечения и дозировки. Это приводит к тому, что многие пациенты считают, что часто и тяжело болеют и подозревают у себя иммунодефицит, хотя на самом деле это не так.

Помимо снижения иммунного ответа, причинами частых рецидивов инфекционных заболеваний могут быть, стенозы мочеточников и уретры, тяжёлый дерматит (повреждение кожи способствует её постоянному инфицированию), бронхиальная астма, муковисцидоз и другие заболевания [8] .

Нарушения аппетита, сна, слабость и прочие общие симптомы, которые принято считать проявлениями «сниженного иммунитета», также не являются проявлениями ПИД.

Основным признаком повышенной восприимчивости к инфекциям при ПИД будет именно устойчивость к стандартным схемам терапии, т. е. заболевание не проходит через пять дней приёма антибиотика в правильной дозе и часто повторяется. Кроме того, оно может быть вызвано нетипичным и практически безвредным для здорового человека возбудителем. Дети при этом часто отстают в росте и развитии.

Патогенез первичного иммунодефицита

Главная функция иммунитета — распознавать и устранять микробы, проникающих в организм, а также уничтожать опухолевые клетки. В этом участвуют факторы врождённого и приобретённого иммунитета. К факторам врождённого иммунитета относятся фагоциты, противомикробные пептиды, белки системы комплемента и натуральные киллеры. Натуральные киллеры — это группа лимфоцитов врождённого иммунитета. К факторам приобретённого иммунитета относится клеточный и гуморальный ответ (образование антител).

Механизмы врождённого иммунитета активируются сразу после внедрения микроба, что препятствует его размножению. Приобретённый иммунитет включается, если первый уровень защиты не смог противостоять инфекции [3] .

Активность всех компонентов иммунной защиты и их взаимодействие регулируются цитокинами и белками межклеточных контактов.

Основные элементы иммунной системы закладываются на 15-й неделе внутриутробного развития, хотя закладка органов иммунной системы начинается гораздо раньше. Поломка, вызванная генетическим дефектом, может возникнуть в любом из компонентов иммунитета и механизмов их регуляции. Каждое из таких нарушений имеет свои особенности патогенеза и клинических проявлений. Например, дефекты в В-клеточном звене иммунитета приводят к дефициту антител, что повышает восприимчивость к инфекциям.

Генетическая мутация может как передаться от родителей, так и быть спонтанной, первой в роду. При этом она наследуется следующими поколениями, но не всегда реализуется. Например, если мутация возникла в Х-хромосоме матери, то при нормальной Х-хромосоме отца мутация не проявится у девочки, она станет носителем. Но если родится мальчик, то он будет болеть, так как вместо второй Х-хромосомы у него Y, поэтому мутация проявится в полной мере. С этим связана более высокая частота ПИД среди мужчин.

Классификация и стадии развития первичного иммунодефицита

Международным союзом иммунологических обществ (IUIS) разработана классификация ПИД.

В неё входит девять основных групп:

  1. Дефекты клеточного и гуморального звеньев иммунитета (тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность и др.).
  2. Комбинированные ПИД, ассоциированные с синдромальными проявлениями (синдромы Вискотта — Олдрича, Ниймиген, Луи-Бар и др.).
  3. Преимущественно дефекты гуморального звена иммунитета (селективный дефицит иммуноглобулина А, Х-сцеплённая агаммаглобулинемия, общая вариабельная иммунная недостаточность и др.).
  4. ПИД с нарушением иммунной регуляции (наследственные гемофагоцитарные и аутоиммунные лимфопролиферативные синдромы и др.).
  5. Количественные и качественные дефекты фагоцитов (врождённые нейтропении, хроническая гранулематозная болезнь и др.).
  6. Дефекты врождённого иммунитета.
  7. Аутовоспалительные заболевания.
  8. Дефекты системы комплемента.
  9. Фенокопии ПИД, вызванные соматическими мутациями (т. е. изменения в любых клетках организма, кроме половых) [12] . Фенокопии — это изменения фенотипа под влиянием неблагоприятных факторов среды.

Многие формы ПИД имеют характерные особенности, по которым можно заподозрить те или иные поломки в иммунной системе. Например, дефекты фагоцитоза могут проявляться тяжёлыми инфекциями внутренних органов с образованием абсцессов (частыми пневмониями, абсцессами лёгких и печени, гнойными плевритами и т. д.), поздним отпадением пуповины у новорождённых (позднее 20 суток), медленным заживлением ран, отсутствием гноя в месте проникновения патогенов в организм и т. д. Гной состоит из лейкоцитов, возбудителей инфекции, продукта распада тканей, микробных и лейкоцитарных ферментов. Соответственно, если нет фагоцитарной активности, то и гной не образуется.

Для дефектов комплемента характерны аутоиммунные болезни и бактериальные инфекции. Ревматические заболевания, таких как системная красная волчанка, дерматомиозит, склеродермия, мембранопролиферативный гломерулонефрит, чаще встречаются при нарушенном выведении иммунных комплексов и погибших клеток.

При комбинированных иммунодефицитах чаще нарушается рост, психическое развитие, возникает диарея, онкологические заболевания, снижается уровень тромбоцитов, что приводит к кровотечениям. Основным же проявлением является инфекционный синдром — повышенная восприимчивость к инфекциям, хотя при некоторых видах ПИД на первый план может выходить образование опухолей или аутоиммунные заболевания.

Осложнения первичного иммунодефицита

Основные осложнения ПИД:

  1. Тяжёлые инфекционные заболевания: пневмония, абсцесс, флегмона, сепсис. Инфекционные заболевания у таких пациентов обычно протекают тяжело, с осложнениями и плохо поддаются стандартному лечению, может потребоваться длительная внутривенная антибактериальная терапия, часто в стационаре. Тяжёлые рецидивирующие инфекции органов дыхания у пациентов с ПИД приводят к развитию структурных изменений лёгочной ткани: бронхоэктазам, пневмосклерозу и пневмофиброзу [9] . Эти состояния проявляются одышкой, нарушением общего самочувствия, повышенной утомляемостью и кашлем с выделением мокроты.
  2. Аутоиммунные, аутовоспалительные синдромы: аутоиммунный лимфопролифератиный синдром, аутоиммунная тромбоцитопения, аутоиммунная гемолитическая и пернициозная анемия, тиреоидит, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, дерматомиозит, склеродермия, мембранопролиферативный гломерулонефрит, гнёздная алопеция и т. д.
  3. Образование опухолей.

Все эти состояния могут приводить к инвалидизации и смерти пациента, основной причиной гибели являются инфекционные осложнения.

Диагностика первичного иммунодефицита

Сбор анамнеза

При подозрении на ПИД важно тщательно изучить историю заболевания, начиная с самого рождения пациента. Врач обращает внимание на характер течения и частоту инфекций, а также на причины длительного течения болезни и рецидивов. Иногда это связано с отсутствием адекватной терапии, а не с нарушениями работы иммунной системы.

Также проводится генеалогический анамнез — врач узнаёт о случаях ранних смертей в роду, смертей от инфекционных заболеваний, онкологических заболеваниях в детстве и т. д. При этом отсутствие семейного анамнеза не исключает диагноз ПИД — мутация может быть спонтанной, первой в роду.

Нужно понимать, что не все ранние смерти обязательно связаны с иммунодефицитом — при многих пороках развития работа иммунной системы не нарушена.

Физикальное обследование

При осмотре врач оценивает:

  • рост и развитие пациента;
  • состояние кожи — наличие высыпаний, фурункулов, абсцессов, а также рубцов, которые от них остались;
  • наличие отёков;
  • состояние лимфоузлов — возможно как местное или общее увеличение лимфоузлов, так и их недоразвитость (в том числе отсутствие увеличения региональных лимфоузлов, несмотря на активный инфекционный процесс);
  • размеры печени и селезёнки, обращая внимание на их увеличение;
  • наличие признаков хронических инфекционных процессов, например деформации пальцев по типу «барабанных палочек» и «часовых стёкол», увеличение размера грудной клетки и др.;
  • деформации крупных суставов, которые возникли после перенесённого ревматоидного или инфекционного артрита.

Kak-peredayutsya-nasledstvennie-zabolevaniya-

Лабораторные и инструментальные исследования

  1. Общеклиническое обследование:
  2. развёрнутый клинический анализ крови (в нём важно абсолютное содержание клеток крови);
  3. биохимический анализ крови (снижение общего белка и его фракций);
  4. ультразвуковое исследование органов брюшной полости (возможно увеличение селезёнки, печени и лимфоузлов);
  5. компьютерная томография органов грудной клетки (при упорных бронхолёгочных инфекциях).
  6. Исследование сывороточной концентрации Ig G, M, A, их оценка в соответствии с возрастом.

Дальнейшее обследование зависит от конкретной клинической ситуации и может включать: определение титров антител к инфекциям, от которых пациент был вакцинирован, определение субпопуляции лимфоцитов (т. е. данных об их возможных типах и количестве этих типов в общей популяции лимфоцитов), исследование фагоцитарной активности лейкоцитов, компонентов системы комплемента, костного мозга, молекулярно-генетическое обследование и др. [2] [3] [4] [8]

План обследования составляет врач-иммунолог, он же оценивает результаты исследований.

Исследование TREC и KREC

TREC и KREC — это участки ДНК Т- и В-лимфоцитов, которые остаются после созревания этих клеток. Определение их количества в крови методом ПЦР позволяет выявить тяжёлые дефекты иммунной системы и подобрать лечение.

Если значение TREC и KREC низкое или нулевое, это говорит о проблеме созревания лимфоцитов и позволяет своевременно заподозрить иммунодефицит.

С помощью такого теста можно выявить тяжёлые иммунодефициты у новорождённых, поэтому этот анализ в скором времени будет включён в неонатальный скрининг, выполняемый на 4-й день жизни ребёнка. Неонатальный скрининг позволяет выявить тяжёлые заболевания, от которых есть лечение, и может спасти ребёнку жизнь.

Количество TREC и KREC снижается не при всех видах иммунодефицитов, поэтому этот анализ не позволяет исключить все дефекты работы иммунной системы.

Молекулярно-генетическое обследование

Молекулярно-генетическое обследование проводится для подтверждения генетической природы заболевания. Необходимость такого обследования определяет врач-иммунолог.

В России существует проект «Иммуномама» (под эгидой Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов). На сайте проекта можно заполнить опросник и получить бесплатную онлайн-консультацию. При необходимости организация поможет бесплатно, по полису ОМС, госпитализировать пациента в федеральные центры иммунологии.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика проводится в первую очередь со вторичными иммунодефицитными состояниями. Они тоже проявляются повышенной восприимчивостью к инфекциям , но при этом связаны не с генетическим дефектом, а с другими факторами. К таким факторам относятся вирусные инфекции (ВИЧ-инфекция, врождённая краснуха, цитомегаловирусная инфекция и др.), рентгеновское облучение, онкологические заболевания, длительные хронические болезни и приём некоторых препаратов.

Лечение первичного иммунодефицита

Методы лечения ПИД:

  • заместительная терапия иммуноглобулинами;
  • антибактериальная и противогрибковая терапия;
  • противовоспалительная терапия;
  • трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Заместительная терапия — большинству пациентов требуется пожизненно применять иммуноглобулины. Эти препараты вводят внутривенно в стационаре или подкожно самостоятельно. Способ введения препаратов определяется инструкцией: одни лекарства нужно вводить внутривенно, другие — подкожно (последние не всегда можно купить в аптеках). Регулярный приём иммуноглобулинов помогает компенсировать нарушение в работе иммунной системы.

Антибактериальная и противогрибковая терапия для профилактики и/или лечения инфекционных заболеваний. Пациентам с ПИД нужно длительно принимать препараты, их подбирают индивидуально с учётом чувствительности конкретных возбудителей инфекции.

Противовоспалительная терапия — глюкокортикоиды и другие иммуносупрессанты. Эти препараты уменьшают иммунный ответ и позволяют предупредить повреждение органов слишком массивным воспалением. Также могут быть назначены препараты моноклональных антител, которые нацелены на определённую молекулярную мишень. Такую терапию называют таргетной, её начали применять совсем недавно, сейчас она активно внедряется. Это дорогостоящее лечение, применять препараты нужно постоянно.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток для полной замены клеток крови — показана при некоторых тяжёлых формах ПИД [1] [2] [3] [4] . К таким формам относится тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, хроническая гранулематозная болезнь, синдром Вискотта — Олдрича и т. д. Успешно проведённая трансплантация позволяет полностью скорректировать иммунологический дефект. Стволовые клетки можно получить непосредственно из костного мозга, а также из периферической или пуповинной крови. Чтобы получить клетки из периферической крови, донору назначают препараты, которые способствуют выходу стволовых клеток из костного мозга в кровь. Выбор источника клеток зависит от возраста и желания донора, а также возможностей лечебного учреждения.

Прогноз. Профилактика

Раньше у людей с ПИД был крайне плохой прогноз и низкое качество жизни, диагноз можно было рассматривать как приговор. Например, при тяжёлых комбинированных формах иммунной недостаточности все пациенты погибали, зачастую ещё в детстве. Частые и тяжёлые обострения хронических инфекций, необратимые изменения в органах, постоянные госпитализации, длительные периоды нетрудоспособности — всё это не давало пациентам реализовать себя в обществе, практически лишало их возможности иметь здоровое потомство.

Сегодня положение пациентов с ПИД кардинально изменилось. Появление и активное применение иммуноглобулинов при недостаточности антител (около 80 % всех форм ПИД) существенно изменило прогноз. Своевременное лечение в адекватной дозе значительно снижает риск развития тяжёлых инфекций, позволяет пациенту вести активную социальную жизнь и даже иметь здоровое потомство.

И всё же, несмотря на огромный прогресс в области лечения и диагностики ПИД, доступность лекарств остаётся неравномерной во всем мире. Для своевременной диагностики разрабатываются списки настораживающих признаков и создаются проекты по информированию населения о ПИД [6] . Кроме того, пациентам помогают некоммерческие фонды, в том числе обеспечивая их необходимыми препаратами. К таким фондам относится, например, благотворительный фонд «Подсолнух».

Профилактика первичного иммунодефицита

ПИД связан с дефектом генов, поэтому первичная профилактика невозможна. Важно выявить заболевание как можно раньше: без своевременной ранней диагностики и лечения пациенты с ПИД страдают от тяжёлого течения инфекционных заболеваний, аутоиммунных, аутовоспалительных синдромов и онкологий, из-за чего могут погибнуть в раннем детстве или стать инвалидами. Поэтому в ближайшее время в неонатальный скрининг планируется включить определение количества TREC и KREC.

Список литературы

  1. Хаитов Р. М. Иммунология: учебник для студентов. — 2-е издание, переработанное и дополненное. — М: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 528 с.
  2. Аллергология и иммунология: национальное руководство / под ред. Р. М. Хаитова, Н. И. Ильиной. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — 656 с.
  3. Колхир П. В. Доказательная аллергология-иммунология. — М.: Практическая медицина, 2010. — 528 с.
  4. Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов. Первичные иммунодефициты с преимущественной недостаточностью синтеза антител: федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению больных. — М., 2021. — 60 с.
  5. Российское научное общество иммунологов. Обновлённые настораживающие признаки первичных иммунодефицитов. — 2021.
  6. Nordin J., Solís L., Prévot J. et al. The PID Principles of Care: Where Are We Now? A Global Status Report Based on the PID Life Index // Front Immunol. — 2021. — № 12.ссылка
  7. Meyts I., Bousfiha A., Duff C. et al. Primary Immunodeficiencies: A Decade of Progress and a Promising Future // Front Immunol. — 2021. ссылка
  8. Fernandez J. Approach to the Patient With Suspected Immunodeficiency // MSD, 2021.
  9. Hampson F. A., Chandra A., Screaton N. J. et al. Res-piratory disease in common variable immunodeficiency and other primary immunodeficien-cy disorders // Clin Radiol. — 2012. — Р. 587–595. ссылка
  10. Fernandez J. Обзор иммунодефицитных состояний (Overview of Immunodeficiency Disorders) // MSD, 2021.
  11. Immune Deficiency Foundation. The Immune System and Primary Immunodeficiency. — 2013.
  12. Bousfiha A., Jeddane L., Picard C. et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update of the IUIS Phenotypical Classification // J Clin Immunol. — 2020. — № 1. — Р. 66–81. ссылка
  13. ИммуноМама. [Электронный ресурс]. Дата обращения: 21.04.2022.
Источники:

https://probolezny.ru/pervichnyj-immunodeficit/

Похожие статьи